pmjТихоокеанский медицинский журналPacific Medical Journal1609-1175TGMU10.34215/1609-1175-2022-2-50-53pmj-2337Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHESРиск развития рецидива рака молочной железы при наличии делеционного полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1The risk of recurrence of breast cancer in the presence of deletion polymorphism of the GSTT1 and GSTM1 geneshttps://orcid.org/0000-0001-7072-1688ГулянИ. С.GulyanI. S.

Гулян Изабелла Самсоновна, ассистент института хирургии; врач- онколог Медицинского Центра

РИНЦ- 3946-2290

690920. Приморский край, о. Русский, пос. Аякс, 10, Кампус ДВФУ, корпус 25

Isabella S. Gulyan, Assistant at the Institute of Surgery; oncologist

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002

10 Ajax Bay, Russky Island, Vladivostok, 690922

isabella.g@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5217-653XГулянГ. С.GulyanG. S.

Гулян Грант Самсонович, к.м.н.,  врач- онколог, заведующий центром онкологии Медицинского Центра

690920. Приморский край, о. Русский, пос. Аякс, 10, Кампус ДВФУ, корпус 25

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002

gulyang@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6126-1253ЕлисееваЕ. В.EliseevaE. V.

Елисеева Екатерина Валерьевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей и клинической фармакологии, проректор

690002, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2

Eliseeva Ekaterina Valerievna, MD, PhD, prof., Head of Department of General and Clinical Pharmacology

phone: +7-914-707-01-07

690002, Vladivostok, Ostryakov Ave., 2

eliseeva@tgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0808-5283АпанасевичВ. И.ApanasevichV. I.

Апанасевич Владимир Иосифович, д.м.н., профессор института хирургии

690002, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2

Vladimir I. Apanasevich, Doctor of Medical Sciences, Professor, Chair of Oncology with a Course of Radiation Therapy

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002

oncolog222@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3113-3995ШевченкоО. В.ShevchenkoO. V.

Шевченко Ольга Вячеславовна, аспирант Академического департамента ядерных технологий; научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

690002 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002

tarakovaolga@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2395-0485ИсаеваМ. П.IsaevaM. P.

Исаева Марина Петровна, к.м.н., заведующая лабораторией морской биохимии

690022, Владивосток, Проспект 100 лет Владивостоку, 159

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002

issaeva@gmail.comТихоокеанский государственный медицинский университет; Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАНРоссияPacific State Medical University; Far Eastern Federal UniversityRussian FederationДальневосточный федеральный университетРоссияFar Eastern Federal UniversityRussian FederationТихоокеанский государственный медицинский университетРоссияPacific State Medical UniversityRussian FederationТихоокеанский государственный медицинский университет; Дальневосточный федеральный университетРоссияPacific State Medical University; Far Eastern Federal UniversityRussian FederationТихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАНРоссияG.B.Elyakov Pacific Institute of Bioorganic ChemistryRussian Federation202222062022025053Copyright © Гулян И.С., Гулян Г.С., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Шевченко О.В., Исаева М.П., 20222022Гулян И.С., Гулян Г.С., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Шевченко О.В., Исаева М.П.Gulyan I.S., Gulyan G.S., Eliseeva E.V., Apanasevich V.I., Shevchenko O.V., Isaeva M.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tmj-vgmu.ru/jour/article/view/2337

Цель: установить связь между эффективностью химиотерапии (ХТ) при раке молочной железы (РМЖ), риском развития рецидива заболевания и полиморфизмом генов глутатион –S-трансфераз (GSTT1, GSTM1).Материал и методы. Обследовано 132 пациентки с диагнозом РМЖ, в возрасте от 23 до 79 лет (средний возраст – 48 ± 13 лет), получивших химиотерапевтическое лечение (неоадъювантная (НАХТ), адъювантная (АХТ)). Детекцию делеционных (нулевых) генотипов GSTM1 и GSTT1 осуществляли с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом кривых плавления продуктов реакции.Результаты. Выявлена статистически значимая связь между наличием нулевого генотипа GSTM1-0 и сниженным риском развития рецидива РМЖ у пациентов в III стадии РМЖ (RR= 0,721; 95% ДИ: 0,524–0,992, р=0,034). В тоже время для GSTT1 наличие нулевого генотипа не оказывало статистически значимого влияния на риск развития рецидива (RR= 0,543; 95% ДИ: 0,274– 1,077, р=0,015) при сохранении тенденции преобладания GSTT1 0/0 среди пациентов без рецидива РМЖ.Заключение. Отсутствие активности ферментов GSTT1 или GSTM1 у носителей нулевых генотипов ведет к снижению детоксикационной способности и, соответственно, к более длительной циркуляции активных метаболитов цитостатиков и активных форм кислорода, что может пролонгировать воздействие активных метаболитов химиопрепаратов на опухолевые клетки. Наличие функционально активных ферментов глутатион–S-трансфераз способствует быстрой элиминации лекарственных препаратов и увеличивает риск развития рецидива РМЖ.

Objective: The aim of the study was to establish the relationship between the effectiveness of chemotherapy (CMT) in case of breast cancer and the risk of recurrence with polymorphism of glutathione-S-transferase (GSTT1, GSTM1) genes.Methods: The study involved 132 women having breast cancer diagnosed, aged 23 to 79 years (average age 48 ± 13 years). They received chemotherapy treatment (neoadjuvant (NACMT), adjuvant (ACMT)). The detection of deletion (null) genotypes GSTM1 and GSTT1 was carried out using multiplex PCR followed by analysis of the melting curves of the reaction products.Results: Statistically significant connection between the presence of a null genotype GSTM1-0 and a reduced risk of breast cancer recurrence in patients having stage III BC (RR = 0.721; 95% CI: 0.524-0.992, p = 0.034). At the same time, the precense of GSTT1-0 genotype didn't have statistically significant effect on the risk of recurrence (RR = 0.543; 95% CI: 0.274– 1.077, p = 0.015). However, the tendency of the prevalence of GSTT1 0/0 among patients without recurrnece of breast cancer persisted.Conclusions: The lack of activity of the GSTT1 or GSTM1 enzymes in carriers of null genotypes can lead to a decrease in detoxification capacity and, accordingly, to a longer circulation of active metabolites of medicine and reactive oxygen species. It prolongs the time of exposure of chemotherapy drugs on tumor cells. The functionally active enzymes may increase the risk of breast cancer recurrence due to rapid elimination of drugs.

рак молочной железыгенетический полиморфизмгены GSTT1GSTM1breast cancergenetic polymorphismGSTT1GSTM1 genesReferencesSung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209-49. https://doi.org/10.3322/caac.21660.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209- 49. https://doi.org/10.3322/caac.21660.Pires BRB, Panis C, Alves VD, Herrera ACSA, Binato R, Pizzatti L, Cecchini R, Abdelhay E. Label-free proteomics revealed oxidative stress and inflammation as factors that enhance chemoresistance in luminal breast cancer. Oxid Med Cell Longev. 2019:5357649. https://doi.org/10.1155/2019/5357649.Pires BRB, Panis C, Alves VD, Herrera ACSA, Binato R, Pizzatti L, Cecchini R, Abdelhay E. Label-free proteomics revealed oxidative stress and inflammation as factors that enhance chemoresistance in luminal breast cancer. Oxid Med Cell Longev. 2019:5357649. https://doi:10.1155/2019/5357649.Ambrosone CB, Sweeney C, Coles BF, Thompson PA, McClure GY, Korourian S, Fares MY, Stone A, Kadlubar FF, Hutchins LF. Polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer Res. 2001;61:7130-5.Ambrosone CB, Sweeney C, Coles BF, Thompson PA, McClure GY, Korourian S, Fares MY, Stone A, Kadlubar FF, Hutchins LF. Polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer Res. 2001;61:7130-5.Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Чернышева Н.Ю., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Исаева М.П. Делеционный полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) у пациенток с раком молочной железы в Приморском крае. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16:25-31.Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Чернышева Н.Ю., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Исаева М.П. Делеционный полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) у пациенток с раком молочной железы в Приморском крае. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16:25-31.Hausman-Cohen SR, Hausman-Cohen LJ, Williams GE, Bilich CE. Genomics of detoxification: how genomics can be used for targeting potential intervention and prevention strategies including nutrition for environmentally acquired illness. J Am Coll Nutr. 2020;39:94-102. https://doi.org/10.1080/07315724.2020.1713654.Hausman-Cohen SR, Hausman-Cohen LJ, Williams GE, Bilich CE. Genomics of detoxification: how genomics can be used for targeting potential intervention and prevention strategies including nutrition for environmentally acquired illness. J Am Coll Nutr. 2020;39:94-102. https://doi:10.1080/07315724.2020.1713654.Pereira D, Assis J, Gomes M, Nogueira A, Medeiros R. Improvement of a predictive model in ovarian cancer patients submitted to platinum-based chemotherapy: implications of a GST activity profile. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72:545-53. https://doi.org/10.1007/s00228-016-2015-3.Pereira D, Assis J, Gomes M, Nogueira A, Medeiros R. Improvement of a predictive model in ovarian cancer patients submitted to platinum-based chemotherapy: implications of a GST activity profile. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72:545-53. https://doi:10.1007/s00228-016-2015-3.Pacholak LM, Amarante MK, Guembarovski RL, Watanabe MAE, Panis C. Polymorphisms in GSTT1 and GSTM1 genes as possible risk factors for susceptibility to breast cancer development and their influence in chemotherapy response: a systematic review. Mol Biol Rep. 2020;47:5495-5501. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05555-8.Pacholak LM, Amarante MK, Guembarovski RL, Watanabe MAE, Panis C. Polymorphisms in GSTT1 and GSTM1 genes as possible risk factors for susceptibility to breast cancer development and their influence in chemotherapy response: a systematic review. Mol Biol Rep. 2020;47:5495-5501. https://doi:10.1007/s11033-020-05555-8.Soto-Quintana O, Zúñiga-González GM, Ramírez-Patiño R, Ramos-Silva A, Figuera LE, Carrillo-Moreno DI, Gutiérrez- Hurtado IA, Puebla-Pérez AM, Sánchez-Llamas B, Gallegos-Arreola MP. Association of the GSTM1 null polymorphism with breast cancer in a Mexican population. Genet Mol Res. 2015;14:13066-75. https://doi.org/10.4238/2015.October.26.2.Soto-Quintana O, Zúñiga-González GM, Ramírez-Patiño R, Ramos-Silva A, Figuera LE, Carrillo-Moreno DI, Gutiérrez- Hurtado IA, Puebla-Pérez AM, Sánchez-Llamas B, Gallegos- Arreola MP. Association of the GSTM1 null polymorphism with breast cancer in a Mexican population. Genet Mol Res. 2015;14:13066-75. https:// doi: 10.4238/2015.October.26.2.Wang J, Wang T, Yin GY, Yang L, Wang ZG, Bu XB. Glutathione S-transferase polymorphisms influence chemotherapy response and treatment outcome in breast cancer. Genet Mol Res. 2015;14:11126-32. https://doi.org/10.4238/2015.September.22.6.Wang J, Wang T, Yin GY, Yang L, Wang ZG, Bu XB. Glutathione S-transferase polymorphisms influence chemotherapy response and treatment outcome in breast cancer. Genet Mol Res. 2015;14:11126-32. https://doi:10.4238/2015.September.22.6.Kong X, Li Z, Li X. GSTP1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms as predictors of response to chemotherapy in patients with breast cancer: a meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78:1163-1173. https://doi.org/10.1007/s00280-016-3173-9.Kong X, Li Z, Li X. GSTP1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms as predictors of response to chemotherapy in patients with breast cancer: a meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78:1163-1173. https://doi:10.1007/s00280-016-3173-9.Oliveira AL, Oliveira Rodrigues FF, Dos Santos RE, Rozenowicz RL, Barbosa de Melo M. GSTT1, GSTM1, and GSTP1 polymorphisms as a prognostic factor in women with breast cancer. Genet Mol Res. 2014;13:2521-30. https://doi.org/10.4238/2014.January.22.9.Oliveira AL, Oliveira Rodrigues FF, Dos Santos RE, Rozenowicz RL, Barbosa de Melo M. GSTT1, GSTM1, and GSTP1 polymorphisms as a prognostic factor in women with breast cancer. Genet Mol Res. 2014;13:2521-30. https://doi:10.4238/2014.January.22.9.Yang G, Shu XO, Ruan ZX, Cai QY, Jin F, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer. 2005;103:52-8. https://doi.org/10.1002/cncr.20729.Yang G, Shu XO, Ruan ZX, Cai QY, Jin F, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer. 2005;103:52-8. https:// doi:10.1002/cncr.20729.Wang X, Huang ZH. Predictive potential role of glutathione S-transferase polymorphisms in the prognosis of breast cancer. Genet Mol Res. 2015;14:10236-41. https://doi.org/10.4238/2015.August.28.7.Wang X, Huang ZH. Predictive potential role of glutathione S-transferase polymorphisms in the prognosis of breast cancer. Genet Mol Res. 2015;14:10236-41. https://doi:10.4238/2015.August.28.7.Voso M., D'Alo' F., Putzulu R., Mele L, Scardocci A, Chiusolo P, Latagliata R, Lo-Coco F, Rutella S, Pagano L, Hohaus S, Leone G. Negative prognostic value of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) deletions in adult acute myeloid leukemia. Blood. 2002;100:2703-7. https://doi.org/10.1182/blood.V100.8.2703.Voso M., D'Alo' F., Putzulu R., Mele L, Scardocci A, Chiusolo P, Latagliata R, Lo-Coco F, Rutella S, Pagano L, Hohaus S, Leone G. Negative prognostic value of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) deletions in adult acute myeloid leukemia. Blood. 2002;100:2703-7. https://doi:10.1182/blood.V100.8.2703.Li S, Lang GT, Zhang YZ, Yu KD, Shao ZM, Zhang Q. Interaction between glutathione S-transferase M1-null/present polymorphism and adjuvant chemotherapy influences the survival of breast cancer. Cancer Med. 2018;7:4202-4207. https://doi.org/10.1002/cam4.1567.Li S, Lang GT, Zhang YZ, Yu KD, Shao ZM, Zhang Q. Interaction between glutathione S-transferase M1-null/present polymorphism and adjuvant chemotherapy influences the survival of breast cancer. Cancer Med. 2018;7:4202-4207. https:// doi:10.1002/cam4.1567.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.