pmjТихоокеанский медицинский журналPacific Medical Journal1609-1175TGMU10.34215/1609-1175-2024-3-53-57pmj-2776Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHESФармакогенетическая оценка эффективности цитостатической терапии в зависимости от полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз Т1 и М1 у пациенток с раком молочной железыPharmacogenetic assessment of cytostatic therapy efficacy depending on the polymorphism of T1 and M1 glutathione-S-transferase genes in breast cancer patientshttps://orcid.org/0000-0001-7072-1688ГулянИ. С.GulianI. S.

Гулян Изабелла Самсоновна – ассистент института  хирургии; врач-онколог

690920, Приморский край, Владивосток, о. Русский, пос. Аякс, 10, Кампус ДВФУ, корпус 6.2

РИНЦ: 3946-2290

тел. +7 (964) 41-59-97

Isabella S. Gulian, assistant at the Institute of Surgery; oncologist

2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002, Russia

FEFU building 6.2, village Ayaks, I. Russkiy, Vladivostok, 690922, Russia

tel. +7 (964) 41-59-97 

isabella.g@mail.ruБыстрицкаяЕ. П.BystritskayaE. P.

 Владивосток 

Vladivostok

ОтставныхН. Ю.OtstavnykhN. Y.

 Владивосток 

Vladivostok

ГулянГ. С.GulyanG. S.

 Владивосток 

Vladivostok

ХудченкоЕ. В.HudchenkoE. V.

 Владивосток 

Vladivostok

ЕлисееваЕ. В.EliseevaE. V.

 Владивосток 

Vladivostok

ИсаеваМ. П.IsaevaM. P.

 Владивосток 

Vladivostok

Тихоокеанский государственный медицинский университет; Дальневосточный федеральный университетРоссияPacific State Medical University; Far Eastern Federal UniversityRussian FederationТихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАНРоссияG.B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry, FEB RASRussian FederationДальневосточный федеральный университетРоссияFar Eastern Federal UniversityRussian FederationПриморский краевой онкологический диспансерРоссияPrimorsky Regional Oncology ClinicRussian FederationТихоокеанский государственный медицинский университетРоссияPacific State Medical UniversityRussian Federation202402112024035357Copyright © Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Отставных Н.Ю., Гулян Г.С., Худченко Е.В., Елисеева Е.В., Исаева М.П., 20242024Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Отставных Н.Ю., Гулян Г.С., Худченко Е.В., Елисеева Е.В., Исаева М.П.Gulian I.S., Bystritskaya E.P., Otstavnykh N.Y., Gulyan G.S., Hudchenko E.V., Eliseeva E.V., Isaeva M.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.tmj-vgmu.ru/jour/article/view/2776

Цель. Изучить влияние делеционного полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1), на эффективность химиотерапии (ХТ) у пациенток с диагнозом рак молочной железы (РМЖ) в Приморском крае. Материалы и методы. Обследовано 132 пациентки с диагнозом РМЖ в возрасте от 23 до 79 лет (средний возраст – 48 ± 13 лет), получивших химиотерапевтическое лечение. Генотипирование полиморфных вариантов GSTM1 и GSTT1 проводили с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом кривых плавления продуктов реакции.Результаты. Безрецидивная выживаемость (БРВ) больных РМЖ с «нулевым» генотипом GSTT1 была статистически значимо выше (116,7 месяца (9,6 года) против 75,8 месяца (6,2 года)), чем у пациенток с «нормальным» генотипом GSTT. Так, в случае «нулевого» генотипа GSTT1 риск рецидива заболевания снижался в 2,4 раза (ОР = 0,418, ДИ = 0,191–0,915, р = 0,024). Как и в случае с GSTT1, БРВ больных с «нулевым» генотипом GSTM1 возрастала с 72,7 месяца (6 лет) до 76,1 месяца (6,3 года). При этом риск рецидива заболевания у носителей «нулевого» генотипа GSTM1 снижался в 1,7 раза (ОР = 0,596, ДИ = 0,369–0,964, р = 0,033) по сравнению с таковым у носителей «нормального» генотипа GSTM1.Заключение. Делеционный полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 оказывает значительное влияние на эффективность ХТ пациентов с РМЖ. Носители «нулевых» генотипов демонстрировали более высокую БРВ и меньший риск развития рецидива заболевания. Дальнейшие исследования в данном направлении и валидация полученных данных могут позволить индивидуализировать лечение пациентов с РМЖ, оптимизировать схемы ХТ и снизить число нежелательных явлений.

Aim. To study the effect of deletion polymorphism of the GST genes (GSTT1, GSTM1) on chemotherapy (CT) efficacy in women diagnosed with breast cancer (BC) in the Primorsky Krai. Materials and methods. The study involved 132 women with breast cancer aged 23 to 79 years (mean age 48 ± 13 years) who received chemotherapy treatment. The detection of deletion (null) genotypes of GSTM1 and GSTT1 was carried out using multiplex PCR followed by an analysis of the melting curves of the reaction products. Results. Relapse-free survival (RFS) of BC patients with the “null” GSTT1 genotype was statistically significantly higher (116.7 months (9.6 years) versus 75.8 months (6.2 years)) than in patients with the “normal” GSTT genotype. Thus, in the case of the GSTT1“null” genotype, the risk of disease relapse decreased by 2.4 times (HR = 0.418, CI = 0.191–0.915, p = 0.024). Similar to GSTT1, the DFS of patients with the GSTM1 null genotype increased from 72.7 months (6 years) to 76.1 months (6.3 years). At the same time, the risk of disease relapse in carriers of the “null” GSTM1 genotype decreased by 1.7 times (HR = 0.596, CI = 0.369–0.964, p = 0.033) compared with that in carriers of the “normal” GSTM1 genotype. Conclusions. Deletion polymorphism of the GSTT1 and GSTM1 genes has a significant impact on chemotherapy efficacy in breast cancer patients. Carriers of “null” genotypes demonstrated a higher RFS and a lower risk of developing disease relapse. Further research in this direction and validation of the data obtained may contribute to individualizing the treatment of breast cancer patients, optimizing chemotherapy regimens, and reducing the number of adverse events.

рак молочной железыгенетический полиморфизмгены GSTT1GSTM1mbreast cancergenetic polymorphismGSTT1GSTM1 genesReferencesСычёв Д.А., Мошетова Л.К. Проблемы интеграции медицинской науки, образования и практического здравоохранения: фокус на персонализированную медицину. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(1):3–10. doi: 10.37489/2588-0527-2020-1-3-10Sychev DA, Moshetova LK. Problems of integrating medical science, image and practical health care: focus on personalized medicine. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2020;(1):3–10 (In Russ.) doi: 10.37489/2588-0527-2020-1-3-10Бурденный А.М., Лукина С.С., Заварыкина Т.М., Пронина И.В., Бреннер П.К., Капралова М.А., Аткарская М.В., Филиппова Е.А., Иванова Н.А., Круглова М.П., Белова М.В., Бахрушина Е.О., Брага Э.А., Логинов В. И. Фармакогенетика лекарственных веществ при раке молочной железы и новые возможности улучшения их биодоступности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(4): 137–50. doi: 10.25557/0031-2991.2019.04.137-150Burdennyy AM, Lukina SS, Zavarykina TM, Pronina IV, Brenner PK, Kapralova MA, Atkarskaya MV, Filippova EA, Ivanova NA, Kruglova MP, Belova MV, Bahrushina EO, Braga EA, Loginov VI. Pharmacogenetics of drugs in breast cancer and new approaches for improvement of their bioavailability. Patologicheskaya Fiziologiya i Eksperimental`naya Terapiya = Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2019;64(4):137–50 (In Russ.) doi: 10.25557/0031-2991.2019.04.137-150Абрамов М.Е., Шварова А.В., Степанова Е.В. Персонифицированная химиотерапия: маркеры предсказания токсичности противоопухолевых препаратов. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;(4):73–6.Abramov ME, Shvarova AV, Stepanova EV. Towards individualized treatment: predictive factors for chemotherapy related toxic effect. Bone and Soft Tissue Sarcomas, Tumors of the Skin. 2011;(4):73–6 (In Russ.)Xiang Z, Snouwaert JN, Kovarova M, Nguyen M, Repenning PW, Latour AM, Cyphert JM, Koller BH. Mice lacking three Loci encoding 14 glutathione transferase genes: a novel tool for assigning function to the GSTP, GSTM, and GSTT families. Drug Metab Dispos. 2014;42(6):1074–83. doi: 10.1124/dmd.113.056481Xiang Z, Snouwaert JN, Kovarova M, Nguyen M, Repenning PW, Latour AM, Cyphert JM, Koller BH. Mice lacking three Loci encoding 14 glutathione transferase genes: a novel tool for assigning function to the GSTP, GSTM, and GSTT families. Drug Metab Dispos. 2014;42(6):1074–83. doi: 10.1124/dmd.113.056481Helsby NA, Yong M, van Kan M, de Zoysa JR, Burns KE. The importance of both CYP2C19 and CYP2B6 germline variations in cyclophosphamide pharmacokinetics and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(9):1925–34. doi: 10.1111/bcp.14031Helsby NA, Yong M, van Kan M, de Zoysa JR, Burns KE. The importance of both CYP2C19 and CYP2B6 germline variations in cyclophosphamide pharmacokinetics and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2019;85(9):1925–34. doi: 10.1111/bcp.14031Dirven HA, van Ommen B, van Bladeren PJ. Involvement of human glutathione S-transferase isoenzymes in the conjugation of cyclophosphamide metabolites with glutathione. Cancer Res. 1994;54(23):6215–20.Dirven HA, van Ommen B, van Bladeren PJ. Involvement of human glutathione S-transferase isoenzymes in the conjugation of cyclophosphamide metabolites with glutathione. Cancer Res. 1994;54(23):6215–20.Li S, Lang GT, Zhang YZ, Yu KD, Shao ZM, Zhang Q. Interaction between glutathione S-transferase M1-null/present polymorphism and adjuvant chemotherapy influences the survival of breast cancer. Cancer Med. 2018;7(9):4202–7. doi: 10.1002/cam4.1567Li S, Lang GT, Zhang YZ, Yu KD, Shao ZM, Zhang Q. Interaction between glutathione S-transferase M1-null/present polymorphism and adjuvant chemotherapy influences the survival of breast cancer. Cancer Med. 2018;7(9):4202–7. doi: 10.1002/cam4.1567Petros, WP, Hopkins PJ, Spruill S, Broadwater G, Vredenburgh JJ, Colvin OM, Peters WP, Jones RB, Hall J & Marks JR. Associations between drug metabolism genotype, chemotherapy pharmacokinetics, and overall survival in patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(25): 6117–25. doi: 10.1200/JCO.2005.06.075Petros, WP, Hopkins PJ, Spruill S, Broadwater G, Vredenburgh JJ, Colvin OM, Peters WP, Jones RB, Hall J & Marks JR. Associations between drug metabolism genotype, chemotherapy pharmacokinetics, and overall survival in patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(25): 6117–25. doi: 10.1200/JCO.2005.06.075Duggan C, Ballard-Barbash R, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, McTiernan A. Associations between null mutations in GSTT1 and GSTM1, the GSTP1 Ile(105)Val polymorphism, and mortality in breast cancer survivors. SpringerPlus. 2013;2: 450. doi: 10.1186/2193-1801-2-450Duggan C, Ballard-Barbash R, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, McTiernan A. Associations between null mutations in GSTT1 and GSTM1, the GSTP1 Ile(105)Val polymorphism, and mortality in breast cancer survivors. SpringerPlus. 2013;2: 450. doi: 10.1186/2193-1801-2-450Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Чернышева Н.Ю., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Исаева М.П. Делеционный полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) у пациенток с раком молочной железы в Приморском крае. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16:25–31. doi: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-25-31Gulyan IS, Bystritskaya EP, Chernysheva NYu, Eliseeva EV, Apanasevich VI, Isaeva MP. Deletion polymorphism of glutathione S-transferases genes (GSTT1, GSTM1) in patients with breast cancer in Primorye region. Tumors of Female Reproductive System. 2020;16:25–31 (In Russ.) doi: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-25-31Тихомирова АВ. Критерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):34–40. doi: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-34-40Tikhomirova AV. Criteria for evaluation of clinical efficacy of anticancer medicines. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2019;9(1):34–40 (In Russ.) doi: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-34-40Ambrosone CB, Sweeney C, Coles BF, Thompson PA, McClure GY, Korourian S, Fares MY, Stone A, Kadlubar FF, Hutchins LF. Polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer research. 2001; 61(19):7130–5.Ambrosone CB, Sweeney C, Coles BF, Thompson PA, McClure GY, Korourian S, Fares MY, Stone A, Kadlubar FF, Hutchins LF. Polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer research. 2001; 61(19):7130–5.Yang G, Shu XO, Ruan ZX, Cai QY, Jin F, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer. 2005;103(1):52–8. doi: 10.1002/cncr.20729Yang G, Shu XO, Ruan ZX, Cai QY, Jin F, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer. 2005;103(1):52–8. doi: 10.1002/cncr.20729Gor PP, Su HI, Gray RJ, Gimotty PA, Horn M, Aplenc R, Vaughan WP, Tallman MS, Rebbeck TR, DeMichele A. Cyclophosphamidemetabolizing enzyme polymorphisms and survival outcomes after adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: a retrospective cohort study. Breast cancer research: BCR. 2010;12(3):R26. doi: 10.1186/bcr2570Gor PP, Su HI, Gray RJ, Gimotty PA, Horn M, Aplenc R, Vaughan WP, Tallman MS, Rebbeck TR, DeMichele A. Cyclophosphamidemetabolizing enzyme polymorphisms and survival outcomes after adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: a retrospective cohort study. Breast cancer research: BCR. 2010;12(3):R26. doi: 10.1186/bcr2570

The authors declare that there are no conflicts of interest present.