Глутамат – алифатическая двухосновная аминокислота, основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС [18][19]. Его импульсная активность связана с действием на синаптические рецепторы и ионные каналы [20]. Известно, что в ЦНС клиренс внеклеточного глутамата осуществляется с помощью специальных транспортеров в мембранах астроглиальных и нейрональных клеток [21]. Поскольку глутамат не проникает через гематоэнцефалический барьер, он синтезируется из углеродных фрагментов, которые прямо или косвенно обеспечиваются глюкозой, поступающей в мозг [22]. Содержание глутамата регулируется в процессе глутаминового цикла, где избыток медиатора, накапливающийся после возбуждения, поглощается астроцитами [23]. В норме глутамат поступает в синаптическую щель, взаимодействует с ионотропными и метаботропными рецепторами и удаляется путем обратного захвата астроцитами [24]. В последних глутамат превращается в глутамин, который переносится обратно в нейроны и снова превращается в медиаторный глутамат [19][24]. В условиях нормы этот пул контролируется гомеостатическим механизмом, чтобы избежать чрезмерной активности глутаматных рецепторов, эксайтотоксичности и гибели нейронов [19][21][24][25].

Рецепторы глутамата включают более 20 подтипов и подразделяются на две основные категории: ионотропные и метаботропные [19][24]. К ионотропным подтипам относятся рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4пропионата (AMPA) и каиновой кислоты (KA) [26][27]. Недавно NMDA рецепторы были обнаружены в β-клетках поджелудочной железы, а также в тканях почек, легких и урогенитального тракта [24].

Клеточный гомеостаз ГТ необходим для нормальной работы головного мозга [17]. Глутаматергическая нейротрансмиссия играет критическую роль в корковой синаптической пластичности, процессах обучения и памяти [9][23]. В нормальных физиологических условиях глутамат играет важную роль в формировании дендритов и синапсов [23].

Рециркуляция глутамата связывает клеточный гомеостаз с энергетическим метаболизмом (в первую очередь глюкозы) и выработкой инсулина [17v28]. Глютамин и глутамат в физиологических концентрациях усиливают секрецию инсулина [29]. Показано, что β-клетки поджелудочной железы потребляют значительное количество глутамата, используя его в синтезе белка, пиримидина и пурина, а также в антиокислительных протективных реакциях [29].

Важным, но все еще малоизученным аспектом развития многих нейродегенеративных заболеваний, является процесс эксайтотоксичности, который характеризуется как чрезмерная активация глутаматергических связей, ведущая к дегенерации и гибели нейронов [30]. Гибель нейронов от эксайтотоксичности является критическим процессом в патофизиологии инсульта, черепно-мозговой травмы, эпилепсии, болезни Альцгеймера и Паркинсона, рассеянном склерозе, а также при различных формах энцефалопатии [31][32]. Патологическое накопление глутамата в ткани мозга превращает аминокислоту в мощный нейротоксин [23]. Частично это происходит вследствие хронической активации глутаматергических рецепторов, увеличения поступления кальция в нейроны и формирования эксайтотоксичности. Считается, что нейротоксичность глутамата в первую очередь опосредована через активацию NMDA рецепторов [33–36].

Эксайтотоксический каскад при ДЭ начинается с выраженного нарушения окислительного метаболизма, что приводит к ишемии и деполяризации нейронов. Этот процесс отключает насосы обратного захвата нейротрансмиттеров и активизирует анаэробный метаболизм [37]. Глутамат экстрасинаптически стимулирует открытие каналов NMDA рецепторов, что приводит к избыточному поступлению в нейроны ионов кальция и натрия [38][39]. Эти события вызывают увеличение синтеза оксида азота и токсичных свободных радикалов [37][38]. Этот окислительный и нитрозативный стресс на фоне дисфункции мембран эндоплазматического ретикулума и митохондрий рассматривается как ведущий патофизиологический механизм формирования нейродегенерации и когнитивных расстройств при ДЭ [31][40]. Окислительный стресс также формируется посредством активации специфических биохимических каскадов апоптоза и нейровоспаления: NF-κB, p38/MAPK, AGE/RAGE [40].

Среди всех этих механизмов окислительное повреждения белков, по-видимому, наиболее тесно связано с клеточной дисфункцией, лежащей в основе ДЭ [40]. Также показано, что эксайтотоксическая продукция активных форм кислорода повышает активность протеинкиназы С, что может способствовать гибели нейронов на фоне ДЭ [31].

Доклинические исследования на экспериментальных животных показывают, что дисбаланс глутаматергических рецепторов на фоне СД способствует дефициту когнитивных функций и памяти, что может иметь огромное клиническое значение для терапевтического лечения ДЭ [39]. На моделях СД установлено, что дефицит рецепторов глутамата на фоне активации глутаматергической системы связан с повышенной восприимчивостью к острым повреждениям коры головного мозга [21]. На животных с СД показано, что нарушения долговременной синаптической потенциации могут лежать в основе ДЭ и происходят на фоне аномальной реорганизации глутаматных рецепторных комплексов [27]. По другим данным, лечение инсулином восстанавливает функцию AMPA-рецепторов в гиппокампе крыс с СД и снижает проявления когнитивных нарушений [41].

Если говорить о результатах клинических исследований, то такие работы были проведены в основном среди пациентов с СД 1-го типа в детском и подростковом возрасте. Например, исследования с использованием HMR-спектроскопии показали, что изменение уровня глутамата в мозге пациентов с СД 1-го типа может играть ведущую роль в потере функции нейронов при данном заболевании [16]. Обнаружены более высокие уровни церебрального глутамата у пациентов с СД 1-го типа по сравнению со здоровыми добровольцами на этапе терапевтической ремиссии, что сопровождалось достоверными мнестическими нарушениями [42]. Концентрация мозгового глутамата также увеличена у пациентов с СД 1-го типа на фоне диабетического кетоацидоза (ДКА) [43][44]. У пациентов с СД 1-го типа на фоне активизации глутаматергической системы наблюдаются характерные клинические проявления ДЭ: увеличение времени реакции при выполнении математических задач (когнитивная недостаточность) и усиление депрессивных симптомов [24][45]. Диагностируемое повышение аутоантител (ААТ) к NMDA рецепторам у пациентов с СД 1-го типа может говорить о том, что при СД в детском возрасте происходит нарастание активности глутаматергической системы [46]. Обнаруженные высокие показатели ААТ к NMDA рецепторам у пациентов с СД 1-го типа на этапе ДКА могут свидетельствовать о повреждении нейронов в результате процессов эксайтотоксичности за счет гиперстимуляции глутаматергической системы на стадии декомпенсации заболевания, что в дальнейшем приводит к выраженному когнитивному дефициту [47].

ДЭ является тяжелым и недостаточно изученным хроническим осложнением СД. Дисфункция глутаматергической системы может рассматриваться в качестве одного из патофизиологических механизмов формирования ДЭ при данной эндокринопатии. Высокие концентрации глутамата на фоне процессов эксайтотоксичности могут служить специфическим маркером церебральной недостаточности при СД 1-го и 2-го типа. Своевременная диагностика активации глутаматергической системы на фоне СД может предотвратить или минимизировать проявления ДЭ, что улучшит качество жизни данного контингента пациентов. Включение в терапевтический арсенал антагонистов глутаматергических рецепторов позволит повысить эффективность лечения ДЭ при СД.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: данное исследование не имело спонсорской поддержки.

Участие авторов:

Сбор и анализ информации – БЮВ

Написание текста – БЮВ

Обоснование рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания – БЮВ, БАВ

Редактирование – БЮВ, БАВ

Окончательное утверждение для публикации рукописи – БЮВ, БАВ