В исследовании участвовал 101 пациент с диагнозом саркоидоз органов дыхания (69,3% женщин, 30,7% мужчин), средний возраст 46,8 ± 1,3 года. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, диагноз СОД, установленный в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ-10), Федеральными клиническими рекомендациями [9], критериями WASOG [10], подписанное перед исследованием информированное согласие. Критерии исключения: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, активный туберкулез, рак легкого и другие заболевания органов дыхания в активной фазе, беременность, кормление грудью.

Исследование проведено с соблюдением требований Хельсинкской декларации (Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, 2013), Федерального закона 323-ФЗ от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изменениями от 25 июня 2012 г.) и одобрения Комитета по биомедицинской этике Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания (протокол №143 от 15 декабря 2020 г.).

По дизайну когортное наблюдательное проспективное исследование включало в себя исходно и через год: оценку вентиляционной функции легких методом спирометрии (Easy on-PC; nddMedizintechnik AG, Швейцария) с анализом параметров поток-объем форсированного выдоха (ОФВ1, ФЖЕЛ, ПОС, ОФВ1/ ЖЕЛ, МОС75, СОС25–75); оценку воздухонаполненности легких методом общей плетизмографии (Power Cube BODY+; Гансхорн, Германия) с определением общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ); исследование общей (DLCO) и удельной (KCO) диффузионной способности легких по СО методом одиночного вдоха (CO-Diffusion, Гансхорн, Германия). Условия проведения функциональных исследований были соблюдены в соответствии с требованиями [11].

Двухэтапную КТ органов грудной клетки выполняли на сканерах Canon Aquilion Lightning 160 и Activion 16 (Toshiba, Япония) на уровне максимального вдоха и выдоха, с последующей трехмерной реконструкцией. С помощью программного обеспечения Vitrea Lung Density Analysis с автоматической сегментацией анализировали полученные изображения [12]. Для количественной оценки использовали предложенный нами ранее трехуровневый денситометрический диапазон: от -850 HU и ниже (верхний диапазон плотности, соответствующий плотности воздуха); от -850 HU до -650 HU (средний диапазон плотности, соответствующий плотности нормальной легочной ткани) и от -650 до 0 HU (нижний диапазон плотности, соответствующий плотности измененной, слабоаэрируемой легочной ткани) [12].

Оценивали объемные параметры, полученные методом автоматической денситоволюметрии (в мл): объем в верхнем диапазоне плотности в инспираторную фазу дыхания – суммарная инспираторная воздухонаполненность обоих легких (ИВ2); объем в среднем диапазоне плотности в инспираторную фазу в обоих легких (ИС2); объем в нижнем диапазоне плотности в инспираторную фазу в обоих легких (ИН2); инспираторный индекс обоих легких (ИИ2), рассчитанный как ИВ2/(ИВ2 + ИС2); объем в верхнем диапазоне плотности в экспираторную фазу дыхания – суммарная экспираторная воздухонаполненность обоих легких (ЭВ2) [12].

Статистическую обработку проводили с помощью стандартных методов вариационной статистики с использованием программы «Автоматизированная система диспансеризации» [13]. Для представления выборки с нормальным распределением использовали среднее значение (М) и стандартную ошибку среднего (m) (M ± m), для выборок с распределением, отличным от нормального – медиану и интерквартильный размах (Me (Q1; Q3)). При нормальном типе распределения использовали непарный и парный t-критерий Стьюдента, при распределении данных, отличном от нормального, применяли критерии Колмогорова – Смирнова и Манна – Уитни, парный критерий Уилкоксона. Для всех величин значение р менее 0,05 считалось значимым. Для построения прогностической модели использован множественный пошаговый дискриминантный анализ.

Согласно классификации J.G. Scadding [14], стадия 0 определена у троих участников исследования (3%), стадия I у восьми (8%), стадия II у пятидесяти (49%), стадия III у тридцати трех (33%) и стадия IV – у семи (7%) пациентов. Из 79 пациентов, обследованных через год, 30% (24 человека) получали лечение глюкокортикостероидами, а 56% (44) принимали витамин Е и пентоксифиллин в сочетании или в виде монотерапии.

При оценке показателей спирометрии в общей группе пациентов с саркоидозом наблюдалась высокая вариабельность параметров, при этом средние значения по группе были в границах нормы (табл. 1).

В то же время по основным показателям КТденситоволюметрии в общей группе пациентов с СОД отмечалась достоверная динамика (табл. 2). Установлен статистически значимый прирост показателей воздухонаполненности как в инспираторную (ИВ2), так и в экспираторную фазу дыхания (ЭВ2).

При корреляционном анализе в общей группе пациентов СОД установлено наличие достоверных связей ряда показателей КТ-денситоволюметрии с параметрами проходимости бронхов. Так, ИВ2 в начале наблюдения с высокой достоверностью коррелировал с ФЖЕЛ (r = 0,39; p = 0,0002), ОФВ1 (r = 0,38; p = 0,0003), ПОС (r = 0,36; p = 0,0005), через год наблюдалось усиление его связей с ФЖЕЛ (r = 0,48; p < 0,0001) и ОФВ1 (r = 0,44; p = 0,0002). Достоверная отрицательная связь была определена между исходными значениями ЭВ2 и ОФВ1/ЖЕЛ (RS = -0,45; p < 0,0001), СOC25-75 (RS = -0,39; p = 0,0002), спустя год наблюдения эти связи не определялись. В начале наблюдения были зафиксированы отрицательные взаимосвязи КТ-показателей ИС2, ИН2 с ОФВ1 (r = -0,33; p = 0,0016; r = -0,45; p < 0,0001, соответственно), через год наблюдалось усиление этих связей. ИИ2 в начале исследования положительно коррелировал с ФЖЕЛ (r = 0,51; p < 0,0001), в конце наблюдения добавилась его взаимосвязь с ОФВ1 (r = 0,52; p < 0,0001).

Ретроспективно пациенты были разделены на три группы в зависимости от особенностей течения болезни на протяжении года наблюдения: группа А (15 человек) – с отрицательной рентгенологической картиной через год, проявлявшейся увеличением внутригрудных лимфатических узлов более 5 мм по малому вектору и увеличением объема характерных для саркоидоза изменений в легких), группа Б (39 человек) – со стабильной рентгенологической картиной, группа С (25 человек) – с положительной рентгенологической динамикой, проявлявшейся уменьшением размеров внутригрудных лимфатических узлов по малому вектору более чем на 5 мм и уменьшением объема патологических изменений в паренхиме легких.

При сравнении в динамике данных спирометрии в группе А определено достоверное снижение ОФВ1 (рис. 1). Его величина стала статистически значимо меньше, чем в группе Б (91,7 ± 5,7 и 102,1 ± 1,8%, соответственно, p = 0,0265). Величина ФЖЕЛ в группах А и Б к концу наблюдения также статистически значимо различалась (94,9 ± 6,1 и 107,1 ± 2,5%, соответственно, p = 0,0309). В группе Б в динамике наблюдалось статистически значимое снижение ПОС. В группе С статистически значимо не изменился ни один из показателей спирометрии.

Показатели бодиплетизмографии во всех трех группах оставались достаточно стабильными на протяжении года. При этом в группах А и Б к концу наблюдения определена значимая межгрупповая разница ОЕЛ (89,9 ± 6,5 и 114,5 ± 3,0% соответственно, p=0,0079) и ООЛ (84,2 ± 11,5 и 124,5 ± 9,4% соответственно, р = 0,0358).

Параметры общей (DLCO) и удельной (KCO) диффузионной способности легких исходно и через год в группе А достоверно не изменялись. DLCO составил 90,5 [ 76,5; 107,0] и 88,9 [ 78,0; 97,5]% соответственно, (p = 0,6356); KCO 96,0 [ 84,0; 120,0] и 96,0 [ 87,5; 112,0]% соответственно (p = 0,4413). В группе В DLCO составил 102,0 [ 93,0; 111,0] и 99,5 [ 91,5; 112,5]% (p = 0,7156); KCO 105,0 [ 99,0; 118,5] и 107,0 [ 98,5; 114,0]% (p = 0,2326). В группе С DLCO составил 86,0 [ 81,0; 101,0] и 91,0 [ 83,5; 101,5]% (p = 0,0980); КСО 96,0 [ 85,0; 111,0] и 91,0 [ 83,5; 101,5]% (p = 0,4603).

При анализе КТ-денситоволюметрических показателей в динамике в группе А определено статистически значимое уменьшение ИС2, ЭВ2 (рис. 2). Показатель ИИ2 в группе А достоверно увеличился с 0,6 ± 0,04 до 0,7 ± 0,03 (p = 0,0007). В группе Б через год отмечено увеличение ИВ2, ЭВ2, тогда как ИС2 и ИН2 достоверно снижались (рис. 2), а ИИ2 увеличивался с 0,7 ± 0,04 до 0,8 ± 0,001 (p = 0,0011). Анализ динамики параметров КТ-денситоволюметрии в группе С показал статистически значимое увеличение ИВ2, ЭВ2 и снижение ИС2, ИН2 (рис. 2). Показатель ИИ2 увеличивался с 0,7 ± 0,03 до 0,8 ± 0,02 (p = 0,0063).

По окончании наблюдения определена межгрупповая статистически значимая разница значений показателей КТ-денситоволюметрии между группами А и Б: ИВ2 (3171,3 ± 296,7 и 3983,9 ± 212,4 мл, p = 0,0429), ИС2 (1099,9 ± 117,4 и 711,0 ± 49,9 мл, p = 0,0008), ИН2 (418,5 ± 41,7 и 280,7 ± 12,4 мл, p = 0,0001), ИИ2 (0,73 ± 0,03 и 0,84 ± 0,01, p = 0,0008); между группами А и С: ИС2 (1099,9 ± 117,4 и 801,1 ± 76,3 мл, p = 0,0322), ИН2 (418,5 ± 41,7 и 299,4 ± 41,7 мл, p = 0,007).

Наличие статистически достоверных различий, а также корреляционных связей между группами, сформированными на основании качественных данных КТ, дало основание предполагать возможность прогнозирования течения СОД.

С целью прогнозирования течения заболевания, ретроспективно, по исходным данным пациенты с положительной рентгенологической динамикой и стабильной рентгенологической картиной были объединены в одну группу, вторую группу составили пациенты с отрицательной рентгенологической динамикой. Из всей совокупности изученных параметров были выбраны переменные, которые наилучшим образом способны прогнозировать у этих пациентов ухудшение течения болезни. Путем применения пошагового дискриминантного анализа построено дискриминантное уравнение, включающее спирометрические и денситометрические параметры: пиковую объемную скорость форсированного выдоха (ПОС, в % от должного), отношение ОФВ1/ЖЕЛ (в % от должного) и ИИ2, рассчитанный по формуле ИИ2 = ИВ2/(ИВ2 + ИС2).

Построенное дискриминантное уравнение имеет вид:

D = –0,370 × ОФВ1/ЖЕЛ (%, долж) – – 0,263 × ПОС (%, долж) + 42,642 × ИИ2,

где D – дискриминантная функция с граничным значением, равным -53,54.

При D меньше граничного значения дискриминантной функции прогнозируют прогрессирующее течение саркоидоза органов дыхания. Вероятность ошибочного прогноза, рассчитанная при помощи автоматизированной системы для научных исследований в области физиологии и патологии дыхания человека, составляет 0,6% [13].

Оценивая результаты проведенного исследования, следует подчеркнуть, что относительно благоприятное течение саркоидоза органов дыхания с улучшением показателей в годичной динамике регистрировалось лишь у 31,6% пациентов, стабильное течение наблюдалось в 49,4% случаев. По нашим данным, ухудшение наступило в 19% случаев, что могло быть связано с неэффективностью проводимой терапии, ее недостаточностью или отсутствием мотивации применения. Так, анкетирование пациентов с использованием вопросника потенциальной приверженности лечению КОП-25п [15] показало, что 29% больных не заинтересованы в постоянном использовании препаратов и имеют низкую мотивацию.

У пациентов СОД в общей группе показатель КТденситоволюметрии, характеризующий воздухонаполненность легких на вдохе (исходный и через год), имел положительные корреляционные взаимосвязи с показателями бронхиальной проходимости и воздухонаполненности, определенными методом спирометрии, что свидетельствовало о возможности использования его в качестве маркера нарушений вентиляционной функции легких. Показатель, характеризующий воздухонаполненность легких на выдохе, был обратно зависим от проходимости дыхательных путей как на уровне проксимальных, так и дистальных бронхов. К концу наблюдения отмечалось усиление отрицательных взаимосвязей спирометрических показателей бронхиальной проходимости с инспираторными показателями объемов в среднем и нижнем диапазонах плотности. Это объясняется тем, что уменьшение объема структурных изменений в легких привело к улучшению вентиляционной функции.

Стратификация пациентов по качественным рентгенологическим признакам позволила выявить значимую межгрупповую разницу между показателями в динамике, отражающими как структурные, так и функциональные изменения в легких.

Различные варианты развития болезни у конкретных пациентов диктуют насущную потребность в прогнозировании течения СОД. Метод КТденситоволюметрии количественно отражает изменения объемов в легких в выбранных денситометрических диапазонах, не противореча данным качественного анализа КТ-изображений, способен выявлять динамические структурно-функциональные изменения даже в случаях, когда качественная оценка КТ-данных и функциональные тесты значимых изменений не фиксируют; метод лишен субъективизма со стороны исследователя, поскольку результатом его являются конкретные количественные данные. КТ-денситоволюметрия может стать реальной альтернативой или дополнительным инструментом для исследования функции легких у пациентов с СОД. Предложенный способ прогнозирования прогрессирующего течения СОД на основании показателей КТ-денситоволюметрии обеспечивает необходимую персонификацию стратегии лечения болезни. Его внедрение в клиническую практику требует дальнейших проспективных и контролируемых исследований.

Показатели КТ-денситоволюметрии позволяют количественно оценить динамику структурнофункциональных изменений в легких у пациентов с саркоидозом органов дыхания и прогнозировать прогрессирующее течение болезни. В протоколах КТисследований помимо стандартного описания качественных характеристик выявленных изменений необходимо указывать значения основных показателей КТ-денситоволюметрии. При этом ИВ2 и ЭВ2 отражают наличие функциональных изменений, а ИС2 и ИН2 характеризуют объем измененной структуры легких. Эти показатели позволяют определить степень тяжести нарушений и провести их количественную оценку в динамике для дальнейшей коррекции тактики лечения. Режим диспансерного наблюдения за пациентами с саркоидозом определяется лечащим врачом в индивидуальном порядке и зависит от течения заболевания, объема поражения и наличия осложнений. КТ-исследование с применением денситоволюметрии целесообразно проводить при первичном обращении и ежегодно при дальнейшем наблюдении пациента для возможности прогнозирования прогрессирующего течения болезни.

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: работа выполнена в рамках выполнения государственного задания Минобрнауки России по теме 0420-2020-0001.