Ретроспективное исследование проведено в ОГАУЗ «Городская клиническая больница № 3 им. Б.И. Альперовича» (г. Томск), на базе которой с 2020 по 2022 г. был развернут респираторный госпиталь для лечения пациентов старше 18 лет с верифицированным диагнозом COVID-19. Проанализировано 1714 медицинских карт стационарных пациентов (форма 003/у) с документально подтвержденным диагнозом «Внебольничная пневмония, ассоциированная с COVID-19». Средний возраст пациентов, участвующих в исследовании, составил 63,5 ± 1,0 года. Минимальный возраст пациентов – 34 года, максимальный – 66 лет. Протокол исследования утвержден на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (протокол № 8819 от 25.10.2021). Условия проведенных исследований соответствовали общепринятым нормам морали, соблюдены требования этических и правовых норм, а также прав, интересов и личного достоинства участников исследования. Респираторные образцы (мокрота или бронхоальвеолярный лаваж) отбирались у пациентов в течение первых 24 часов при поступлении в стационар. Этиологически значимым считали выделение штаммов в количестве: из бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) > 104 КОЕ/мл, из мокроты ≥ 105 КОЕ/мл. Чувствительность к антимикробным препаратам (АМП) определяли дискодиффузионным методом. Анализ результатов проводился путем измерения диаметра зоны подавления роста, интерпретацию полученных данных осуществляли на основании критериев Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Учет выделенных штаммов осуществлялся с помощью программ микробиологического мониторинга WHONET и AMRcloud. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Microsoft Office Excel, Statistica 10.

В ходе исследования получено 136 положительных посевов из нижних дыхательных путей (45 – БАЛ, 91 – мокрота), что составило 8% от общего количества образцов. В структуре патогенов, полученных от пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, было выделено 8 основных групп (таблица).

В общей микробиологической структуре превалировали грамотрицательные микроорганизмы (72%). В 35% случаев этиологически значимые возбудители были ассоциированы с грибами рода Candida. Представители семейства Enterobacterales занимали первое место в общей структуре микроорганизмов (46%). Среди данной группы наиболее часто встречались K. pneumoniae (65%) и K. oxytoca (19%).

Резистентность K. pneumoniae к цефалоспоринам III–IV поколения выявлена более чем у 78% изолятов. K. pneumoniae отличалась высокой частотой резистентности к карбапенемам (меропенему, имипенему и эртапенему) – 41, 40 и 54% соответственно. Все штаммы K. pneumoniae проявляли чувствительность к цефтазидиму/авибактаму. Также высокая активность сохранялась у амикацина, резистентность к которому составила 14%. K. oxytoca проявляла резистентность к цефалоспоринам III–IV поколения более чем в 78% случаев. Устойчивость K. oxytoca к меропенему, имипенему и эртапенему составила 22, 40 и 30% соответственно. Все штаммы K. oxytoca были чувствительны к цефтазидиму/авибактаму и амикацину.

Представители семейства Pseudomonadaceae занимали второе место в общей структуре микроорганизмов (21%). Группа была представлена P. aeruginosa. Доля изолятов P. aeruginosa, нечувствительных к имипенему, меропенему и эртапенему, составила 30, 23 и 25% соответственно. Резистентность к фторхинолонам составляла для ципрофлоксацина 20%, для левофлоксацина – 32%. P. aeruginosa в 86% была чувствительна к амикацину.

Группа микроорганизмов Streptococcaceae была представлена S. pneumoniae. Отмечалась высокая резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину (30%), эритромицину (60%) и ампициллину (60%). При этом все штаммы S. pneumoniae были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.

Представители семейства Staphylococcus в общей структуре патогенов составили 7% и заняли четвертое место. Среди данной группы микроорганизмов были идентифицированы S. aureus. Все штаммы были чувствительны к ванкомицину, линезолиду и тигециклину. Из 9 штаммов S. aureus 4 штамма (44%) являлись метициллинрезистентными (MRSA). Наблюдался высокий уровень резистентности S. aureus к ципрофлоксацину (67%).

В нашем исследовании идентифицировано 4 изолята Acinetobacter sp. Все они были выделены из мокроты. Резистентность к меропенему, имипенему и эртапенему проявляли соответственно 25, 25 и 33% изолятов.

Семейство Enterococcus было представлено двумя изолятами E. faecalis и одним изолятом E. faecium. Все штаммы были чувствительны к линезолиду, ванкомицину, тигециклину. E. faecium проявлял резистентность к ампициллину. Отмечен один случай выделения St. maltophilia из мокроты пациента 66 лет.

По результатам нашего исследования у 8% пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с COVID-19, наблюдалось выделение бактериальных патогенов, что согласуется с зарубежными данными. В многоцентровом ретроспективном исследовании в Турции было установлено, что 28,2% пациентов с диагнозом COVID-19 имели клинический диагноз бактериальной инфекции, при этом только в 7,1% случаев диагноз был подтвержден бактериологически [4]. В систематическом обзоре, опубликованном в 2021 году и посвященном изучению частоты использования антибиотиков у пациентов с COVID-19, сообщается, что средняя частота назначения антибиотиков составляла 74,0%. При этом противовирусные препараты использовались у 56,9% пациентов, а глюкокортикоиды назначались в 36,9% случаев [5]. В многоцентровом когортном исследовании США с участием 1705 пациентов было установлено, что наиболее часто в качестве эмпирической антимикробной терапии у пациентов с COVID-19 назначались цефтриаксон, ванкомицин, доксициклин, цефепим, азитромицин [6]. Авторы отмечают, что в 25,8% случаев пациентам назначались АМП, активные в отношении MRSA, а в 26,3% случаев – против P. aeruginosa. В похожем кросс-секционном исследовании, проведенном в Непале, распространенность применения антибиотиков у пациентов с СOVID-19 достигала 98,1%. Около 71,15% пациентов получали лечение двумя и более АМП. Средняя продолжительность применения антибиотиков при этом составила 6,33 дня. Отмечается, что использовалось семнадцать антибиотиков, принадлежащих к семи различным классам. Наиболее распространенным классом используемых антибиотиков были цефалоспорины (81,73%) и макролиды (54,81%) [7].

Наличие коинфекции повышает риск неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19 [8]. Состав микрофлоры дыхательных путей закономерно меняется в ответ на внедрение вирусных респираторных агентов. Одной из основных причин присоединения бактериальной флоры является колонизация, связанная с ослаблением иммунного статуса пациента, и, как следствие, облегчение проникновения условно-патогенных микроорганизмов. Наиболее распространенными возбудителями коинфекций у пациентов с COVID-19 являются K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii, E. coli, St. maltophilia и E. cloacae. Из грамположительных микроорганизмов основная этиологическая роль принадлежит S. hominis, S. epidermidis, E. faecium, E. faecalis и S. aureus [9]. В нашем исследовании среди грамотрицательных бактерий преобладали K. pneumoniae и K. oxytoca, P. aeruginosa среди грамположительных – S. pneumoniae и S. aureus. Во время пандемии COVID-19 отмечалось снижение частоты выделения S. pneumoniaе по сравнению с периодом до ее начала [10]. В нашем исследовании Streptococcaceae заняли третье место в общей структуре патогенов. Представители семейства Staphylococcaceae – редкие инфекционные агенты в структуре микроорганизмов, выделенных от пациентов с COVID-19. По данным систематического обзора S.S. Adeiza и др. [11], средняя частота коинфекции S. aureus и COVID-19 в мире составляет 25,6%. В настоящем исследовании она не превышала 8%.

Широкое эмпирическое назначение АМП у пациентов с COVID-19 вызывает опасение в распространении резистентности у микроорганизмов, имеющих клиническое значение в будущем. Сообщается, что пациенты с COVID-19 более подвержены колонизации микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Во время пандемии наблюдалась «перегрузка» системы здравоохранения, в том числе проявившаяся в нехватке коек для данной категории пациентов. Такая ситуация осложнила реализацию мер по эффективной изоляции больных и инфекционному контролю. Общая распространенность коинфекций, вызванных резистентными бактериальными и грибковыми микроорганизмами, составляет 24%. В структуре микроорганизмов с МЛУ превалируют MRSA, карбапенеморезистентные A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa и мультирезистентный Candida auris [12]. В нашем исследовании наиболее часто определяются бактерии семейства Enterobacterales. По данным H. Mahmoudi и др. [13], ведущими патогенами у пациентов с COVID-19 являются Klebsiella и E. coli. Авторы установили, что изоляты Enterobacterales имеют высокую устойчивость к котримоксазолу (74%), пиперациллину (67,5%), цефтазидиму (47,5%) и цефепиму (42,5%), при этом все изоляты чувствительны к амикацину (100%) [13].

В отечественном исследовании среди представителей Enterobacterales превалировала K. pneumoniae. Отмечается устойчивость представителей семейства Enterobacterales к пенициллинам, а также к цефалоспоринам III поколения [9]. Высокий уровень резистентности представителей семейства Enterobacterales может быть ассоциирован с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Риск ИСМП у данной когорты больных, вероятно, связан с длительным пребыванием в респираторных госпиталях, использованием препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, а также частыми межгоспитальными переводами пациентов, приводящими к неконтролируемому распространению госпитальных штаммов.

В структуре микроорганизмов, идентифицированных у пациентов с COVID-19, превалировали грамотрицательные бактерии, преимущественно представители семейства Enterobacterales. Среди грамположительных бактерий ведущими патогенами выступали микроорганизмы семейства Streptococcaceae. Выделенные изоляты были достаточно разнообразны и имели неблагоприятный профиль устойчивости к АМП. Частота идентификации бактериальных патогенов у пациентов не превышала 8%.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – МАГ, ПВЮ, БВА

Сбор и обработка материала – ПДЮ

Статистическая обработка – САС

Написание текста – ПДЮ

Редактирование – ПДЮ, БМА, БСВ