Поскольку онкологические заболевания являются одной из ведущих причин смертности, прилагаются значительные усилия для разработки оптимальных комбинированных методов лечения. Несмотря на успешность применения ФДТ в онкологии, ее действие ограничено глубиной проникновения в ткани организма волн инфракрасного диапазона и неидеальностью свойств существующих ФС. Лечение опухолей, недостижимых для энергии светового потока, требует инвазивных эндоскопических или лапароскопических подходов, которые могут быть также ограничены пределами возможностей используемого источника облучения по причине лимитированной проницаемости в ткани. С другой стороны, радиотерапия (РТ) традиционно является одним из наиболее распространенных и эффективных методов лечения рака [7]. Наиболее восприимчивыми к ней являются недифференцированные опухолевые клетки, поскольку обладают низкой способностью восстанавливать сублетальные повреждения ДНК [7]. За последние несколько десятилетий произошли существенные технологические и методологические усовершенствования РТ, а появление нанотехнологий способствовало резкому увеличению количества исследований в этой области. Так, синтезирован наноальбумин, связанный с доксорубицином и паклитакселом, затем инкапсулированный в липосомы, что позволяет ему специфически связываться с рецепторами опухолевых клеток [8][9]. Эти свойства нанокомплекса позволяют значительно снижать дозы облучения опухоли, но РТ по-прежнему ограничена неприемлемой токсичностью для окружающих нормальных тканей.

Известно, что некоторые опухолевые клетки устойчивы к ФДТ, но более чувствительны к ионизирующему излучению и наоборот [10]. Причем механизмы цитотоксического повреждения клеток при лучевой и ФДТ различаются. В первом варианте основной мишенью для гибели опухолевой клетки является разрушение ядерной ДНК, во-втором – ее гибель обусловлена действием молекул реактивного кислорода [11]. Таким образом, механизм действия ФДТ и РТ различен, но активация ФС Х-лучами позволяет проводить неинвазивное лечение глубоко расположенных опухолей, а синергизм между ними повышает эффективность противоопухолевой терапии. С этих позиций особый интерес представляют разработки в области инновационной радиофотодинамической терапии [12]. Предполагается, что потенциальный ущерб, нанесенный при радиотерапии, возможно свести к минимуму путем снижения дозы ионизирующего излучения при сохранении желаемого подавления роста опухоли.

В качестве примера комбинированной радиофотодинамической терапии можно привести применение индоцианинового зеленого (ICG) для лечения рака молочной железы. Комбинация ФС в концентрации 50 μM, облучения рентгеновским излучением в дозе 4 Гр 60 Дж/см² приводила к гибели раковых клеток и снижала процент их жизнеспособности до 3,42% при уменьшении побочных эффектов с должным уровнем повышения эффективности лечения [13]. Аналогичные результаты были получены при использовании митоксантрона в качестве сенсибилизатора. Подтвержден высокий цитотоксический эффект и дозозависимый ответ на клетках рака молочной железы MCF-7 при комбинации облучения рентгеновским излучением в дозе 4 Гр 10 Дж/см² со снижением жизнеспособности опухолевых клеток до 2,4 ± 1,15% [13][14].

Неопластическое заболевание кожи, болезнь Боуэна, рассматривается как ранняя стадия или внутриэпидермальная форма плоскоклеточной карциномы. Традиционные методы лечения этой болезни ограничены, отмечается высокая частота рецидивов и незаживающие язвы, особенно на нижних конечностях. Показатель излечения от этой болезни при местном применении 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) и последующей комбинации ФДТ и РТ составил 80–100%. В данном случае синергетический эффект действия двух типов облучения позволил снизить дозу без негативных кожных эффектов [15]. Использование акридинового оранжевого в качестве ФС с последующим облучением в дозе 5 Гр при саркоме опорно-двигательного аппарата показало их 100% выживаемость до 48 месяцев при частоте рецидивов до 10%. Ни у одного из 5 пациентов, получавших такое лечение, не развился местный рецидив опухоли и не было обнаружено серьезных осложнений, таких, например, как гиперчувствительность кожи к свету [16]. Тем не менее стоит отметить, что успешность проводимой терапии зависит от множества параметров, включая тип патологии, дозу и мощность излучения, а также последовательность и временные промежутки в лечении. Следовательно, это новое малоизученное направление лечения опухолей требует дальнейших исследований: от свойств новосинтезируемых препаратов до клинических испытаний при условии междисциплинарной интеграции ученых.

Многофункциональные наночастицы определяются их размером от 1 до 1000 нм. ФС может быть инкапсулирован в сферу наночастиц или иммобилизован на их поверхности посредством ковалентных или нековалентных взаимодействий. Преимуществом такого подхода к синтезу субстанций является возможность создания специфической целевой доставки активного компонента в опухоль [17]. В 2006 году группой ученых во главе с Чен и Чжан была предложена концепция применения люминесцентных наночастиц для доставки порфирина [18]. Под воздействием рентгеновского излучения эти наночастицы испускают свечение, тем самым активируя ФС с последующей эффективной генерацией синглетного кислорода в опухолевых клетках. Использование излучения с высокой энергией (например, рентгеновского) позволяет применять ФС, предназначенные для поверхностно расположенных опухолей, для воздействия на более глубоком уровне. Медно-цистеаминовый комплекс (Cu-Cy) применяется в качестве нового структурированного ФС, активируемого светом видимого диапазона и рентгеновскими лучами в дозах от 1 до 8 Гр. При использовании этой наночастицы Cu-Cy и рентгеновского облучения отмечалось значительное разрушение клеток опухоли молочной железы MCF-7. Полученный комплекс продемонстрировал уникальные свойства: низкая цитотоксичность, простота синтеза и высокая эффективность клеточного поглощения [19].

Несмотря на перспективные результаты исследований эффективности РФДТ, существуют некоторые проблемы при синтезе таких соединений. Например, в качестве ФС зачастую используют порфирины или их производные, обладающие максимальным поглощением при длине волны возбуждения λ = 400 нм. Наночастицы, содержащие это соединение ФС и легированные лантанидами, часто демонстрируют сильную эмиссию между 450 и 600 нм, что не позволяет эффективно воздействовать на молекулу ФС. Процесс синтеза подобного уровня нанокомпозитов сложен и трудоемок, а эффективность люминесценции сцинтилляционных частиц ослабляется в процессе конъюгации [15]. В рамках решения этой проблемы синтезирована новая гибридная биосовместимая неорганическая наносистема на основе кремния SiC/SiOx ядро/оболочка, конъюгированная с ФС, производным тетракарбоксифенилпорфирина. Комплекс при облучении рентгеновским излучением мощностью 6 МэВ эффективно оказывает влияние на генерацию синглетного кислорода 1О2 клетками с индукцией окислительного стресса при крайне малых дозах (0,4 Гр) [20]. Другая интегрированная наносистема на основе металлосодержащего ядра стронций/алюминий/европий SrAl2O4:Eu2+ и мезопористого кремнеземного покрытия с включением ФС мероцианина 540 использовалась для активации последнего с применением рентгеновского облучения. Лечение опухоли с использованием такой наносистемы и низкоэнергического облучения (при дозе 0,5 Гр) привело к эффективному сокращению ее размера при сохранении нормальных тканей [21].При совместном сотрудничестве ученых Цент­ральной научно-исследовательской лаборатории Тихоокеанского государственного медицинского университета и Института химии ДВО РАН с 2023 года реализуется научно-исследовательский проект по разработке ФС нового поколения. Синтезированы комплексы на основе природного порфирина Хлорина е6 с включением европия или самария. Состав комплексных соединений подтвержден с привлечением методов сканирующей электронной микроскопии, инфракрасной и люминесцентной спектроскопии. Показано, что люминесценция комплексных соединений Хлорина е6 с Eu3+ или Sm3+ проявляется в широкой области спектра от 400 до 800 нм. В отсутствие облучения продемонстрирована дозозависимая низкая цитотоксичность в отношении клеток асцитной аденокарциномы Эрлиха. Показатели жизнеспособных клеток в диапазоне вносимых концентраций от 12,5 до 100 мкг/мл составили от 75,4 ± 3,8 до 96,5 ± 4,8%. Запланированы дальнейшие исследования противоопухолевой эффективности синтезированных систем с использованием различных вариантов облучения (красного света и тормозного ионизирующего излучения) с целью разработки технологии РФДТ при онкологических заболеваниях.

Представленный инновационный метод комбинированной фотодинамической терапии в настоящее время находится преимущественно в стадии разработки: от синтеза ФС нового поколения до исследования их эффективности на моделях in vitro. Одним из сложнейших вопросов остается подбор доз облучения для активации молекул ФС без их разрушения, а также определение временного интервала между введением таргетного препарата и воздействием излучения. Недостаточно информации о фотоиндуцированной токсичности разрабатываемых препаратов и испытаниях их действия на моделях in vivo. Все вышесказанное обуславливает перспективу дальнейших исследований в области радиофотодинамической терапии.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: исследования выполняются в рамках Программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030». Регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 123112300008-1.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ПНГ, АВИ, ММА, СТИ

Сбор и обработка материала – ШОВ

Написание текста – ШОВ, ПНГ

Редактирование – ШВБ, ПНГ, ТЛВ, ЛСВ