Хирургическое вмешательство – наиболее длительно применяющийся метод лечения ГЦК. Первую успешную резекцию печени 30-летней женщине с образованием левой доли выполнил немецкий хирург К. Лангенбух (C. Langenbuch) в 1880-х годах [9][10]. Первое хирургическое вмешательство на печени по поводу ГЦК было выполнено в 1911 г. В. Венделем (W. Wendel), который резецировал правую долю печени у 44-летней женщины [11]. В нашей стране резекция печени впервые была осуществлена в 1889 г. профессором Н.В. Склифосовским [12]. Первое резекционное вмешательство по поводу рака печени в России выполнил профессор С.С. Юдин в 1929 г. Эта операция стала знаменательным событием в истории хирургического лечения ГЦК в нашей стране и заложила основы хирургических методов лечения ЗНО печени [13]. Пионером отечественной хирургии печени является профессор ВГМИ (Владивостокского государственного медицинского института, в настоящее время – Тихоокеанский государственный медицинский университет) Владимир Станиславович Шапкин (1918–1998) [14]. Длительное время резекция печени была единственным «оружием» в арсенале онкологов-гепатологов, и в настоящее время эта операция является достаточно рутинной, выполняемой подготовленными специалистами при условии наличия соответствующего оборудования. Для данного вмешательства не существует строгих ограничений по размерам новообразования, и даже крупные опухоли можно безопасно удалять при условии нормально функционирующей остающейся части печени.

Вариантами хирургических подходов в настоящее время являются резекция и трансплантация печени. Резекция печени на ранних стадиях ГЦК дает неплохие результаты: пятилетняя общая выживаемость после данных операций среди пациентов с одиночной крупной ГЦК (стадия BCLC A) аналогична таковой при опухолях BCLC B и, по разным данным, составляет от 28 до 57% [15-17]. На выбор хирургического метода лечения ГЦК влияет ряд факторов: размер ново-образования, степень вовлечения крупных сосудистых структур, функция печени, общеклиническое состояние пациента. Определение резектабельности данного ЗНО включает в себя оценку количества, локализации неопластических очагов, а также изучение резервных возможностей печени для сохранения ее функции после резекционных воздействий. Радикальное хирургическое удаление – однозначно рекомендуемый метод лечения для пациентов с ГЦК и солитарными опухолями, сохранной функцией печени и отсутствием признаков портальной гипертензии. К последним относятся нормальный уровень билирубина, градиент давления в печеночных венах < 10 мм рт. ст., количество тромбоцитов > 100 000/мкл. При соблюдении перечисленных условий на стадиях BCLC 0 или BCLC A хирургическое удаление ГЦК ассоциировано с низкой периоперационной смертностью на уровне 3–5% и позволяет достичь 5-летней выживаемости на уровне 70% [18][19]. Типичными осложнениями хирургических методов лечения являются кровотечение, пневмония, плевральный выпот, асцит, кишечная непроходимость, механическая желтуха, тромбоз глубоких вен [20]. Риск осложнений повышается при наличии тяжелой сопутствующей патологии, увеличении продолжительности операций и нерадикальных резекциях. К основным осложнениям резекционных вмешательств относятся печеночная недостаточность и рецидивы ЗНО. Для раннего выявления последних следует с интервалами 3–6 месяцев проводить обследование: визуализирующее исследования в сочетании с определением уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови [21]. Предикторами послеоперационной смертности являются оценка по шкале Чайлда – Пью A6 против A5, а также метаболически-ассоциированный стеатогепатит против алкогольной болезни печени [22].

Трансплантация печени является весьма эффективным методом лечения ГЦК в силу радикального удаления ЗНО и исключения фактора влияния на результат лечения фонового заболевания печени. В 1967 г. под руководством выдающегося американского хирурга Томаса Старзла (Thomas Starzl, 1926–2017) была проведена первая успешная пересадка печени, ставшая точкой отсчета мировой истории трансплантологии печени [23]. В России пересадка печени впервые была выполнена в феврале 1990 г. в Москве во Всесоюзном научном центре хирургии Министерства здравоохранения СССР (в настоящее время – Российский нацио-нальный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского) А.К. Ерамишанцевым и С.В. Готье [24]. Трансплантация печени при ГЦК является лучшим методом лечения пациентов с опухолями на ранних стадиях и составляет ~20–40% от всех трансплантаций печени, выполняемых в большинстве центров по всему миру. Данный метод лечения предпочтителен в случае пациентов с ранними стадиями ГЦК в сочетании с прогрессирующим циррозом печени, клинически значимой портальной гипертензией, декомпенсацией печеночной недостаточности. В отношении пациентов с ГЦК на стадиях BCLC 0 и BCLC A, которые соответствуют критериям для трансплантации печени, последняя должна рассматриваться в качестве варианта лечения первого ряда. Вместе с тем в обновленной классификации BCLC 2022 г. появились новые показания к трансплантации печени: у больных с промежуточной стадией (BCLC-B) и очагами ГЦК с четкими границами следует рассмотреть возможность трансплантации печени, если они соответствуют «расширенным критериям трансплантации печени», основанными на размерах ЗНО или уровне АФП [25]. Несмотря на тщательный отбор, частота рецидивов ГЦК после трансплантации печени по-прежнему составляет ~8–20%. Немаловажными являются аспекты иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени, а также самостоятельной и набирающей актуальность проблемой остается поиск и подбор доноров. Здесь можно было бы углубиться в вопросы, касающиеся критериев отбора доноров и реципиентов, аллокации органов, техник трансплантации, пересадки печени от живых доноров, применения маргинальных трансплантатов, но в силу объема и разнообразия информации перечисленные проблемы являются темами отдельных обзоров и исследований [26][27].

Абляция (лат. ablatio – отнятие) – процедура, получившая широкое распространение в последние два десятилетия и потенциально представляющая собой радикальный метод лечения ГЦК. Цель абляции – уничтожение опухолевых клеток с помощью химических веществ (этанола, уксусной кислоты), значительного локального повышения температуры опухоли (радиочастотная абляция (РЧА), микроволновая, лазерная и криоабляция), а также воздействия электрического тока. В настоящее время наибольшее распространение получила РЧА вследствие простоты выполнения и доступности аппаратуры [28]. Для снижения риска кровотечения и достижения т. н. «выпаривающего эффекта» точка приложения при РЧА должна находиться ближе к краю образования, а зоны воздействия должны перекрываться при репозиции электрода для полной абляции образования. РЧА может выполняться чрескожно чреспеченочно, под контролем ультразвукового исследования, с лапароскопической ассистенцией либо при лапаротомии. Возможными осложнениями РЧА являются кровотечение, повреждение близкорасположенных анатомических структур, включая перфорацию диафрагмы, повреждение диафрагмального нерва [29][30]. Абляция является предпочтительным вариантом для лечения пациентов с ГЦК стадий BCLC 0 или BCLC A и не являющихся кандидатами на трансплантацию печени [4]. Первые данные по использованию аблации при ГЦК были получена в начале 1990-х годов, когда РЧА стала все шире применяться в качестве метода лечения некоторых опухолей печени. Согласно данным K. Yan и соавт. (2008), общая выживаемость после РЧА на 1, 3 и 5-й год составила 82,9, 57,9 и 42,9% соответственно [31]. Что касается недавно опубликованных работ, то, согласно исследованию T. Tanaka и соавт. (2023), в котором анализировались результаты лечения 100 пациентов с ГЦК диаметром > 3,0 см в период с августа 2000 г. по август 2021 г., из всех пациентов у 77 больных была достигнута полная абляция за один сеанс. Неблагоприятные исходы и серьезные осложнения, связанные с вмешательством, отсутствовали. Местный рецидив опухоли возник у 48% (n  = 48) пациентов, отдаленный рецидив – у 82% (n = 82) пациентов за период исследования. Выживаемость в течение 1, 3, 5, 10 и 15 лет составила 93,0, 66,0, 40,0, 15,5 и 10,2% соответственно [32]. K. Sankar и соавт. (2024) продемонстрировали, что при лечении пациентов с ГЦК и опухолевым очагом максимальным диаметром ≤ 3 см и применении РЧА либо хирургической резекции печени отсутствуют значимые различия по показателям безрецидивной выживаемости между данными группами (3 против 3,5 года соответственно). Вместе с тем среди пациентов, которым выполнялась РЦА, частота локальных рецидивов была выше, хотя и статистически незначима: 28 против 15% [21].

Альтернативой РЧА является микроволновая абляция. МВА позволяет достичь более высоких локальных температур за более короткое время с помощью электромагнитных волн. В сравнении с РЧА по результатам когортных исследований при МВА локальная прогрессия опухоли была ниже (относительный риск = 0,78, 95% доверительного интервала 0,64–0,96, р = 0.02). Частота полной абляции при МВА была выше, чем при РЧА в когортных исследованиях (относительный риск = 1,54, 95% доверительного интервала 1,05–2,25, р = 0,03). Существенной разницы по показателям общей и безрецидивной выживаемости между двумя группами не было. Значимых различий по встречаемости основных осложнений между МВА и РЧА также не наблюдалось, при этом частота периоперационных осложнений и рецидивов была сопоставима с РЧА [33][34].

Другим многообещающим методом абляции, появившимся в последнее десятилетие, является не-обратимая электропорация (irreversible electroporation – IRE), также известная как «нанонож» [35]. При не-обратимой электропорации воздействие на опухолевые клетки производится высоковольтными электрическими импульсами, излучаемыми двумя электродами, последние при этом помещаются по обе стороны от области новообразования. Вследствие такого воздействия происходит потеря клеточными мембранами полупроницаемых барьерных свойств и фатальное нарушение осмотического баланса между внутриклеточной и внешней средой. Будучи нетепловой формой абляции, необратимая электропорация ассоциирована с низким риском повреждения близкорасположенных анатомических образований и безопасна при воздействиях на опухоли, расположенные в непосредственной близости от различных органов, в особенности жизненно важных: общего желчного протока, органов брюшной полости, диафрагмы, сердца [6]. Первые сообщения об использовании необратимой электропорации при ГЦК были опубликованы в 2006 г. после одобрения этого метода Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) для применения в клинической практике. Результаты сравнительных исследований продемонстрировали, что благодаря своей способности эффективно уничтожать опухолевые клетки при минимальном повреждении окружающих тканей необратимая электропорация может стать хорошей альтернативой РЧА и резекции печени, особенно в сложных случаях [36]. Y. Ma и соавт. (2022) изучили эффективность и безопасность чрескожной IRE в лечении 26 пациентов с 39 опухолями, прилежащими к диафрагме. Значимых осложнений и смертей, связанных с лечением, не было, технический успех составил 96,2% (25/26), а частота полной абляции – 92,3% (36/39). Медиана периода наблюдения в послеоперационном периоде составила 16,7 месяца (3–43  месяца), локальная прогрессия произошла в 15,2% случаев, медиана времени до локальной прогрессии составила 20,4 месяца. В целом размер опухоли (относительный риск 1,24 [ 95% доверительного интервала 0,38–3,81, p = 0,03) был единственным фактором, ассоциированным с временным интервалом до локальной прогрессии опухоли [37]. Тем не менее, несмотря на схожие показатели выживаемости и частоты рецидивов ЗНО у вышеуказанных методов (хирургическая резекция, РЧА и необратимая электропорация), выбор метода лечения зависит от особенностей пациента, включая размеры и локализацию опухоли, состояние печени и наличие сопутствующих осложнений [38].

Таргетная терапия подразумевает использование лекарственных препаратов или других веществ для выявления и разрушения определенных типов опухолевых клеток. Тирозинкиназы и их рецепторы являются ключевыми регуляторами основных клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. Связывание факторов роста с соответствующими рецепторами активирует зависимые ферменты и ряд сигнальных путей: PI3K/AKT, MAPK, JAK/STAT. Аномальная активация рецепторов и зависимых элементов может привести к постоянной пролиферации и устойчивости к апоптозу, что является признаком злокачественного роста. Основными причинами постоянной активации тирозинкиназных рецепторов являются аутокринная активация, амплификация, мутации или хромосомные перестройки, которые, в свою очередь, способствуют развитию и прогрессированию злокачественного опухолевого процесса [39]. Согласно публикациям 2004 г., первым таргетным препаратом, оказавшимся эффективным при терапии ГЦК, стал сорафениб, а в 2007 г. появились первые сообщения о возможности использования сорафениба для лечения ЗНО печени [40][41]. В 2012 г. официальное одобрение FDA получил регорофиниб, в 2018 г. в клиническую практику был включен ленватиниб, а в 2019 г. – кабозантиниб [42][43]. Некоторые препараты для таргетной терапии ГЦК и механизмы их действия представлены в таблице (адаптировано из Damaskos C. и соавт. (2022)) [44].

Нарушение ауторегуляции иммунной системы может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний вследствие как гиперактивации иммунитета, так и иммуносупрессии. Клетки ЗНО используют ингибирующие молекулы, вырабатываемые Т-клетками, чтобы уклоняться от иммунного ответа и способствовать иммуносупрессии, тем самым подавляя потенциальные возможности цитотоксических Т-клеток. Блокируя ингибирующие молекулы или их рецепторы, иммунотерапевтические препараты делают «видимыми» опухолевые клетки для Т-лимфоцитов. Эра иммунотерапии в лечении ГЦК началась после публикации в 2013 г. результатов пилотного исследования, продемонстрировавшего безопасность и противо-опухолевую активность тремелимумаба – ингибитора цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), применявшегося для лечения ГЦК на фоне хронического вирусного гепатита С и цирроза печени. Так, ниволумаб – полностью человеческое моноклональное антитело на основе иммуноглобулина G4, нацеленное на PD-1 и таким образом восстанавливающее активность противоопухолевых Т-клеток. Еще одним анти-PD-1 моноклональным антителом является пембролизумаб. В последующее десятилетие доступность иммунотерапии в качестве метода лечения ГЦК оказала огромное влияние на эту область, о чем свидетельствует ее широкое применение в клинической практике и включение иммунотерапии в большинство алгоритмов лечения ГЦК. Более того, большинство, если не все, системных методов лечения, которые оцениваются в рандомизированных исследованиях III фазы при прогрессирующем ГЦК, включают ингибиторы контрольных точек иммунного ответа [44][45]. В настоящее время для иммунотерапии ГЦК одобрены следующие препараты и их комбинации: атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом или кабозантинибом, дурвалумаб в сочетании с тремелимумабом, ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб [3]. Вместе с тем, несмотря на определенные позитивные достижения, лишь относительно небольшая часть пациентов чувствительна к применению ингибиторов контрольных точек иммунных клеток, особенно в формате монотерапии. Ниволумаб и пембролизумаб продемонстрировали свою эффективность во II фазе исследований, оценивавших их роль в качестве препаратов второй линии при использовании после прогрессирования на фоне приема сорафениба. Частота ответа составила 15–20% (полная частота ответа – 1–5%), и положительный эффект сохранялся в течение длительного времени [1]. В относительно недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием пациентов с прогрессирующей ГЦК, ранее получавших сорафениб (KEYNOTE-240), применение пембролизумаба увеличило медиану общей выживаемости до 13,9 месяца по сравнению с 10,6 месяца при использовании плацебо. Частота объективных ответов составила 18,3 против 4,4%, а частота нежелательных явлений 3-й степени и выше составила 52,7 против 46,3%. Эти данные были опубликованы в 2024 г. и стали ответом на закономерный вопрос о месте и перспективности применения пембролизумаба в качестве ведущего препарата второй линии лечения ГЦК. Вместе с тем статистически значимого улучшения общей выживаемости достигнуто не было [21].

Активность и благоприятный профиль безопасности препаратов для иммунотерапии в ходе второй линии лечения ГЦК в режиме монотерапии привели к более углубленному изучению различных комбинированных стратегий, некоторые из которых уже используются в клинической практике. Очевидно, что наиболее эффективное лечение должно использоваться на первой линии, и желательно в комбинации с дополнительным препаратом, потенцирующим эффект основного. Сочетание ингибитора PD-L1 атезолизумаба и ингибитора VEGF бевацизумаба, эффективность и безопасность которого оценивались в рамках клинического исследования IMbrave150, с 2020 г. стало новым стандартом первой линии лечения неоперабельной ГЦК. По результатам исследования HIMALAYA, где изучалось сочетание блокады CTLA-4 и PD-1, данная комбинация была одобрена в качестве терапии первой линии в 2022 г. В исследовании HIMALAYA пациенты с неоперабельным первичным раком печени, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы в группы терапии тремелимумабом в дозировке 300 мг (одна доза) в сочетании с дурвалумабом в дозировке 1500 мг каждые 3 недели (STRIDE), дурвалумаба в дозировке 1500 мг каждые 4 недели или сорафениба в дозировке 400 мг два раза в день. У пациентов, получавших STRIDE, медиана общей выживаемости была выше (16,4 против 13,77 месяца). Монотерапия дурвалумабом может рассматриваться для пациентов, которые не являются кандидатами для комбинированной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа или антиангиогенными препаратами [39]. При выборе оптимальной схемы первой линии терапии для каждого пациента следует принимать во внимание персонифицированный профиль токсичности препарата в сочетании с данными анамнеза, результатами лабораторных и инструментальных исследований, а также статусом работоспособности. При наличии декомпенсированного заболевания сердца, геморрагического диатеза и/или варикозного расширения вен пищевода 3-й степени с кровотечениями в анамнезе подобный пациент, скорее всего, не будет рассматриваться в качестве кандидата для антиангиогенного лечения. При перечисленных индивидуальных особенностях хорошим вариантом является использование комбинации дуравалумаба и тремелимумаба [46].

Трансартериальная химиоэмболизация печеночных артерий (ХЭПА) представляет собой интервенционную процедуру, когда химиоэмболизирующие материалы вводятся в питающие опухоль артерии с целью индукции некроза новообразования вследствие избирательной ишемии и воздействия противоопухолевых препаратов. Для ХЭПА могут применяться химиоэмульсии, смеси липиодола и химиотерапевтических агентов, а также микросферы, заполненные химиотерапевтическими агентами. Эмболизация микроциркуляторного окружения опухоли после введения препарата обеспечивает длительное локальное цитотоксическое воздействие, минимизируя системные токсические эффекты химиотерапии. Впервые использование ХЭПА для лечения ГЦК было описано в 1987 г. [47]. Двойное кровоснабжение печени, обеспечивающееся за счет печеночной артерии и воротной вены, делает возможными проведение ХЭПА и лечебные воздействия на артерии печени в целом, одновременно защищая неизмененные ткани печени от ишемического повреждения. В отличие от нормальной печеночной паренхимы, кровоснабжающейся преимущественно из воротной вены, опухолевые клетки получают кровь в основном из печеночной артерии. Благодаря потенциалу ультраселективной ХЭПА при лечении ГЦК небольших размеров, включая гиповаскулярные участки опухоли, она может заменить хирургическую резекцию и РЧА у отдельных пациентов с ГЦК стадий BCLC 0 и A [46]. Еще более оптимистичные результаты лечения ГЦК наблюдаются при комбинации разных подходов. L. Wang и соавт. (2024) в формате метаанализа оценили преимущества и потенциальные побочные эффекты трансартериальной химиоэмболизации в сочетании с ленватинибом и ингибиторами белка программируемой клеточной гибели-1 (PD-1). Совместное применение TACE, ленватиниба и ингибиторов PD-1 значительно улучшило общую выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS), частоту объективных ответов (ORR) и частоту контроля заболевания (DCR) по сравнению с другими схемами лечения [48].

Лечение ГЦК – сложная междисциплинарная и многоплановая задача, при этом хирургическое лечение на сегодня является единственным методом, потенциально излечивающим пациента. За последние два десятилетия был сделан огромный шаг вперед в лечении ГЦК как в области лекарственного, так и хирургического лечения. За последние десятилетия арсенал методов лечения ГЦК значительно расширился и включает как традиционные и малоинвазивные хирургические вмешательства, так и таргетные и иммунотерапевтические подходы. РЧА позволяет эффективно и воспроизводимо контролировать локальные опухоли с минимальной травматичностью при ГЦК небольших размеров и метастазами и является предпочтительным вариантом лечения на ранней стадии ГЦК. Благодаря потенциалу ультраселективной ХЭПА для лечения небольших по размеру ГЦК, включая гиповаскулярные участки опухоли, данный метод может заменить хирургическую резекцию и РЧА у отдельных пациентов с ГЦК стадий BCLC 0 и A. Значительные клинические преимущества в системной терапии демонстрируются в случаях комбинации таргетных препаратов с иммунотерапией, при этом последовательное лечение несколькими препаратами обеспечивает удовлетворительную выживаемость при прогрессирующей ГЦК. Выбор тактики лечения должен быть индивидуализирован с учетом стадии заболевания, общего состояния пациента и сопутствующих патологий. Важными аспектами остаются своевременная профилактика, ранняя диагностика, комплексный подход и доступность новых методов лечения.