Классическая модель ишемически-реперфузионного повреждения долгое время рассматривалась как ведущий механизм ОПП, однако накопленные за последние годы данные демонстрируют ее неполноту и неспособность объяснить спектр клинических фенотипов при данной патологии [10]. Острая гипоперфузия, тубулярная ишемия и последующий реперфузионный каскад с участием активных форм кислорода (АФК), нейтрофилов и эндотелиальных нарушений рассматриваются как один из модулей сложного патофизиологического процесса [11]. Современные наблюдения подчеркивают важность специфических клеточных механизмов, выходящих далеко за пределы традиционной парадигмы: активации врожденного иммунитета, межклеточного обмена везикулами, регуляции митохондрий, особенностей региональной перфузии коркового и мозгового вещества почек. Так, выраженность ишемического повреждения и последующая репарация определяются характером нейтрофильной инфильтрации, нарушением барьерных свойств эндотелия и особенностями микрососудистого ответа. При этом септическое и ишемическое ОПП имеют принципиально разные механизмы [12].

При односторонней ишемии степень повреждения зависит от межклубочковых компенсаторных механизмов, нейрогуморального баланса и системных медиаторов воспаления, что сближает ишемический компонент с другими фенотипами ОПП, включая токсический и воспалительный варианты [13]. Дополнительный вклад в пересмотр классической модели внесли исследования межклеточных везикул и растворимых медиаторов, регулирующих апоптоз, некроз и репарацию. Экстрацеллюлярные везикулы способны усиливать или смягчать повреждение в зависимости от своего состава и источника, изменяя характер повреждения по схеме «ишемия – реперфузия» [14]. Данные клинических наблюдений и метаанализа показывают, что ишемия-реперфузия представляет лишь один из многочисленных сценариев, ведущих к ОПП. Во многих случаях ОПП развивается при нормальном или даже повышенном почечном кровотоке, что подчеркивает ключевую роль микрососудистых и иммунных механизмов [15].

Нарушения капиллярной перфузии и повреждение эндотелиального гликокаликса рассматриваются как один из ключевых системообразующих механизмов ОПП [16]. В исследовании Н. Wang и соавт. [17] на мышиной модели сепсиса было показано, что деградация гликокаликса запускает цепочку нарушений: потерю эндотелиальной барьерной функции, активацию воспалительных сигнальных путей и вторичную микротромбозию, что приводит к дальнейшему снижению перфузии и ухудшению функции почек. Значимость повреждения микроциркуляции подтверждена и в клинических наблюдениях. В исследовании FINNAKI, в которое были включены критически больные пациенты, выявлено, что циркулирующие маркеры повреждения эндотелия и гликокаликса (в частности, синдикан-1) прямо коррелируют с объемом инфузионной нагрузки, риском развития ОПП и 90-дневной смертностью. Этот большой проспективный анализ демонстрирует, что нарушения эндотелиального слоя – не маркер тяжести, а самостоятельный патогенетический фактор [18].

Понимание механистических основ микроциркуляторного сбоя расширяют и работы in vivo. На модели сепсиса у овец показано, что нормализация системного артериального давления не ведет к восстановлению капиллярной перфузии [19]. Однако стойкая вазодилатация и нарушение регуляции тонуса микрососудов лежат в основе резистентного ОПП. Это исследование стало одним из ключевых доказательств того, что в патогенезе ОПП ведущую роль играют микроциркуляторные нарушения, а не изменения макрогемодинамики [19]. Нарушение реологических свойств крови, воспалительная активация эндотелия и потеря гликокаликса формируют порочный круг гипоперфузии и прогрессирующего повреждения ткани почек [20]. Капиллярная рарефикация, стаз и нарушение авторегуляции формируют устойчивый переход от ОПП к хронической болезни почек (ХБП) [15].

Следовательно, совокупность экспериментальных и клинических данных свидетельствует о том, что повреждение микроциркуляции и эндотелиального гликокаликса формирует ранний и самоподдерживающийся патогенетический контур ОПП, определяющий нарушения перфузии, воспалительную активацию и прогрессирование почечного повреждения независимо от состояния макрогемодинамики.

Митохондрии являются центральным метаболическим узлом нефрона и именно их раннее и глубокое повреждение рассматривается как один из определяющих факторов исхода ОПП. Современные исследования демонстрируют, что митохондриальная дисфункция возникает вне зависимости от этиологии ОПП – ишемической, септической или токсической – и формирует унифицированный фенотип энергетической катастрофы в проксимальных канальцах [21]. ОПП сопровождается нарушением дыхательной цепи, снижением потенциала внутренней мембраны, нарастанием продукции АФК и последующей активацией путей гибели клеток. Метаболическая перестройка при ОПП – переход от окислительного фосфорилирования к гликолизу – является не защитным, а дезадаптивным механизмом, усиливающим воспаление и некроз [22].

В исследовании на мышиной модели ишемии-реперфузии было показано, что инактивация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) ведет к усилению митохондриальной дисфункции, нарушению биогенеза митохондрий и выраженному ухудшению морфологии канальцев. Напротив, поддержание активности AMPK оказывало протективный эффект, предотвращая энергетический коллапс клетки [19]. Это подчеркивает роль AMPK как ключевого регулятора митохондриального гомеостаза в условиях ОПП. Отдельное внимание уделяется митохондриальной динамике – процессам слияния и фрагментации. В работе Y. Hao и соавт. [23] подробно описано, что нарушение динамического равновесия в сторону чрезмерной фрагментации органелл способствует запуску апоптоза и некроза. Восстановление нормальной морфологической динамики митохондрий может представлять важную терапевтическую стратегию ОПП [23].

Нарушение окисления жирных кислот – еще один важный элемент митохондриальной патологии. Дефект β-окисления приводит к накоплению токсичных липидных интермедиатов, формируя липотоксичность в канальцевом эпителии. Почки – один из самых зависимых от жирового метаболизма органов, и срыв окисления жирных кислот запускает каскад повреждений даже при минимальной гипоксии [24]. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями. В работе А. Rinaldi и соавт. [25], выполненной на биопсийном материале пациентов с переходом ОПП в ХБП, было показано, что нарушение окисления жирных кислот сопровождается накоплением липидов, устойчивой митохондриальной дисфункцией и хронизацией воспаления. Исследование демонстрирует, что метаболические нарушения сохраняются долго после острого эпизода и формируют основу перехода к хроническому заболеванию [25].

Митохондриальная дисфункция развивается в первые часы повреждения и коррелирует с тяжестью ОПП. На ранней стадии выявляются снижение активности цепи переноса электронов, нарушение транспорта кальция и активация митохондриально-опосредованного апоптоза [26]. Интересное системное сравнение метаболических путей представлено в обзоре L.S. Gewin [27], где автор анализирует различия между глюкозным и липидным метаболизмом тубулярной клетки. Подчеркивается, что переключение к гликолизу при ОПП ухудшает регенерационный потенциал канальца, тогда как поддержание окислительного метаболизма связано с лучшими исходами. Нарушения митохондриального гомеостаза связаны с фиброзом, персистирующим воспалением и снижением репаративного потенциала почечной ткани [28].

Таким образом, митохондриальная дисфункция – не вторичное последствие ишемии или токсического воздействия, а центральный механизм ОПП, определяющий глубину повреждения, вероятность восстановления и риск хронизации процесса.

Развитие ОПП – результат активации различных механизмов апоптоза тубулярного эпителия. Среди последних ферроптоз, некроптоз и пироптоз определяют тяжесть, динамику и восстановление функции почек. Каждая из этих форм гибели имеет собственные триггеры, морфологические особенности и последствия для воспаления и репарации [17].

Ферроптоз, железозависимая форма клеточной гибели, сопровождается неконтролируемой липидной пероксидацией, играет центральную роль в моделях токсического и ишемического ОПП. В биохимические механизмы ферроптоза включаются истощение глутатионпероксидазы 4 (GPX4), накопление полиненасыщенных липидов, усиление активности липоксигеназ и нарушение редокс-баланса. Ферроптоз запускается очень рано (еще до морфологических признаков некроза) и может определять тяжесть последующего повреждения почек [29]. Терапевтический потенциал ингибирования ферроптоза подтверждается систематическим анализом К. Hosohata и соавт. [30], в котором показано, что блокада ферроптотических каскадов (ферростатин-1, липроксстатин-1, активация GPX4) снижает тяжесть ОПП в моделях на мышах и крысах, особенно при воздействии цисплатина и ишемии-реперфузии.

Ингибирование ферроптоза приводит к сохранению митохондриальной структуры и уменьшению воспалительного ответа [31]. Ферроптоз участвует также в переходе ОПП в хроническое повреждение, поскольку персистирующая липотоксичность и дефицит GPX4 препятствуют регенерации канальцев. Можно полагать, что ферроптоз является связующим звеном между ОПП и ХБП [32]. Отдельный интерес представляет влияние генетических факторов на чувствительность к ферроптозу. В исследовании K. Lai и соавт. на мышиной модели цисплатин-индуцированного острого повреждения почек показано, что мутация изоцитратдегидрогеназы 1 с заменой аргинина на гистидин в позиции 132 усиливает ферроптоз за счет нарушения взаимодействия между субъединицей митохондриального комплекса I NADH-дегидрогеназы и ферроптоз-супрессорным белком 1. Снижение антиоксидантной защиты у мутантных животных стимулирует более тяжелое повреждение почек, что подчеркивает возможную роль метаболических вариантов в индивидуальной уязвимости пациентов [33].

Некроптоз, программированная форма воспалительного некроза, также активно участвует в патогенезе ОПП. На модели цисплатин-индуцированного острого повреждения почек показано, что нарушение сигнального пути транскрипционного фактора TEAD1 (TEA domain transcription factor 1) приводит к активации некроптоза. Его опосредуют рецептор-взаимодействующая протеинкиназа 1 (receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1), рецептор-взаимодействующая протеинкиназа 3 (RIPK3) и псевдокиназа MLKL (mixed lineage kinase domain-like protein). Активация данного каскада сопровождается усилением воспалительного ответа и повреждением митохондрий тубулярных клеток. Восстановление активности TEAD1 тормозит некроптоз и уменьшает выраженность ОПП [34].

Пироптоз, форма клеточной гибели, опосредованная газдерминами и активацией воспалительных каспаз, признан одним из ключевых механизмов септического ОПП. Показано, что дефицит липина-3 у мышей усиливает активацию сигнального каскада, включающего NAD⁺-зависимую деацетилазу сиртуин-1, регулятор клеточного цикла p21, каспазу-3 и газдермин E, что приводит к активации пироптоза – воспалительной формы программируемой клеточной гибели – и сопровождается более тяжелым повреждением почек после введения цисплатина [35]. Пироптоз может быть как следствием, так и усилителем митохондриальной дисфункции и воспаления [35]. Роль пироптоза в регуляции исходов ОПП систематически рассмотрена в обзорной статье J. Xiong и J. Zhao [36]. Авторы выделяют, что пироптоз не только запускает массивное воспаление, но и способствует прогрессированию фиброза, поскольку продукты клеточного лизиса активируют врожденный иммунитет и стимулируют макрофагальную инфильтрацию [36]. Совокупность этих данных формирует современную концепцию: ферроптоз, некроптоз и пироптоз – это не конкурирующие, а взаимосвязанные механизмы. Их перекрестная активация определяет масштаб повреждения почек и глубину воспалительного ответа, а модуляция этих путей становится перспективным направлением патогенетической терапии ОПП.

Классическая модель ОПП долгое время рассматривала повреждение тубулярного эпителия как первичное событие, на фоне которого развивается вторичное воспаление. Однако данные последних лет убедительно демонстрируют обратную причинно-следственную связь: иммунная активация – врожденная и приобретенная – является одним из ключевых драйверов повреждения, определяющих тяжесть, скорость прогрессирования и исход ОПП [37]. Одним из ранних событий при ОПП является высвобождение поврежденными тубулярными клетками DAMPs (damage-associated molecular patterns). В экспериментальной работе использовали модель взаимодействия клеток тубулярного эпителия человека и показали, что DAMPs, выделяемые из поврежденных клеток, способны активировать врожденный иммунитет в здоровых соседних клетках [38]. Это приводит к экспрессии провоспалительных медиаторов, снижению устойчивости к стрессу и формированию самоподдерживающегося каскада повреждения [38]. Это исследование принципиально важно, поскольку демонстрирует, что воспаление не является следствием, а продолжением тубулярного стресса, вовлекающим окружающую ткань.

Роль системного воспаления установлена при исследовании патогенеза ОПП на фоне развития COVID-19 [39]. При тяжелой инфекции активация врожденного иммунитета – через интерфероны, NLRP3-инфламмасому, нейтрофильные механизмы – формирует весь фенотип ОПП даже при отсутствии значимой гипоперфузии. COVID-ассоциированное поражение почек подчеркивает, что ОПП – это системный воспалительный синдром, в котором почка является одной из наиболее уязвимых мишеней [39]. В другой работе [40] рассмотрена роль Toll-like receptor 4 (TLR4) как ключевого сенсора повреждения, активируемого бактериальными компонентами, DAMPs и продуктами липоксигеназ. TLR4 запускает каскады NF-κB, индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов и усиливает апоптоз тубулярных клеток. Дефицит TLR4 в экспериментальных моделях значительно снижает тяжесть ОПП, что подчеркивает потенциальный терапевтический потенциал TLR-модуляции [40].

Не менее важным компонентом является система комплемента. В крупном аналитическом обзоре подчеркивается, что активация комплемента через классический, альтернативный или лектиновый путь приводит к повреждению эндотелия, усилению притока нейтрофилов, формированию мембраноатакующих комплексов и развитию некротического повреждения тубул [41]. Ингибиторы комплемента демонстрируют эффективность в доклинических моделях, что открывает перспективы новой терапии ОПП [41]. Наконец, важную роль в развитии ОПП играют нейтрофилы и NETs (neutrophil extracellular traps). NETs усиливают микрососудистую дисфункцию, способствуют окклюзии капилляров, активации коагуляции и прямому цитотоксическому воздействию на тубулы. Блокада NETs в доклинических моделях приводит к снижению тяжести ОПП, что подтверждает их патогенную роль [42]. Совокупность этих данных формирует обновленное понимание ОПП как воспалительно-иммунного синдрома, при котором врожденный иммунитет, повреждение эндотелия, макрофагальная поляризация, комплемент и NETs формируют взаимосвязанный каскад, определяющий степень и обратимость повреждения почек (рис.).

Несмотря на значительный прогресс в изучении ОПП, ключевые вопросы патогенеза остаются нерешенными. Современные данные указывают, что основным ограничением текущих концепций является фрагментарность представлений о механизмах повреждения. Без интеграции молекулярных, микроциркуляторных, метаболических и иммунных процессов невозможно сформировать целостную модель ОПП, способную объяснить клиническую вариабельность и непредсказуемость исходов [43]. Отсутствие многоуровневых патогенетических моделей приводит к тому, что терапевтические вмешательства воздействуют лишь на отдельные звенья, не влияя на системный характер повреждения.

Существенным нерешенным вопросом остается несоответствие между молекулярными маркерами повреждения и реальными патогенетическими фенотипами ОПП. Маркеры тубулярного повреждения – нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин, молекула повреждения почек 1 (KIM-1) и комплекс тканевого ингибитора металлопротеиназы-2 с белком, связывающим инсулиноподобный фактор роста-7 (TIMP-2/IGFBP7), – отражают наличие клеточного стресса, однако не позволяют дифференцировать ведущие патогенетические механизмы: микроциркуляторную дисфункцию, митохондриальную недостаточность или иммуновоспалительную активацию [44]. Отметим, что большинство биомаркеров валидированы в условиях экспериментальных моделей, тогда как в клинической практике ОПП формируется на фоне множественных перекрывающихся патогенетических процессов, что ограничивает их интерпретационную ценность [45].

Перспективным направлением остается использование искусственного интеллекта (ИИ) для реконструкции патогенеза ОПП. В работе D.T. Al-Absi и соавт. [46] показано, что современные ИИ-модели способны выявлять скрытые паттерны риска и прогрессирования ОПП, однако большинство алгоритмов опираются на клинические параметры и не учитывают базовые патофизиологические механизмы, что существенно снижает их биологическую интерпретируемость. Это подчеркивает необходимость разработки моделей, в которых ИИ используется не как инструмент статистического прогнозирования, а как средство интеграции данных о микроциркуляции, митохондриальной функции, воспалительных каскадах и регулируемых формах клеточной гибели.

Таким образом, ключевые нерешенные вопросы исследований ОПП связаны с созданием интегративных патогенетических моделей, идентификацией механизм-специфичных биомаркеров и разработкой терапевтических стратегий, ориентированных на конкретные патогенетические фенотипы, а не на универсальную коррекцию клинических проявлений.

ОПП – мультисистемный синдром, формируется в результате взаимодействия микроциркуляторной дисфункции, повреждения эндотелиального гликокаликса, митохондриальной энергетической несостоятельности, иммуновоспалительных процессов и регулируемых форм клеточной гибели. Эти события вызывают гипоксию ткани почек, а митохондриальная дисфункция усиливает повреждение через метаболический срыв и активацию врожденного иммунитета. Такое патогенетическое взаимодействие объясняет фенотипическую вариабельность ОПП и ограниченную эффективность вмешательств, направленных исключительно на коррекцию гемодинамики. Понимание ОПП как системного процесса подчеркивает необходимость многоуровневых терапевтических подходов, ориентированных на защиту микроциркуляции, сохранение митохондриальной функции и модуляцию воспалительного ответа, а также создает основу для развития персонализированных стратегий профилактики и лечения.

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: автор заявляет о финансировании проведенного исследования из собственных средств