Анализ летальных исходов от COVID-19 в Приморском крае

Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. объявила пандемию, которая охватила свыше 200 стран с числом заболевших 645,8 млн человек и 6,6 млн умерших на 28.11.2022 г. В РФ заболело 21,5 млн человек, 391 840 – умерло, летальность составила 1,8%, занимая 5-е место в мире по абсолютному числу летальных исходов [1]. В Приморском крае соответственно выявили 20 681 инфицированных, число умерших – 1966 человек, летальность составила 0,95%.

Тяжелые формы новой коронавирусной инфекции (НКВИ-COVID-19) являются категорией высокого риска неблагополучных исходов заболевания как самостоятельно, так и с развитием осложнений, характеризующихся ургентными состояниями с необратимыми последствиями [2][3]. В настоящее время тяжелая форма НКВИ рассматривается как системное заболевание с развитием гипериммунного воспаления во всех внутренних органах (прежде всего в легких, сердце, кишечнике, почках) и эндотелиальной дисфункции в виде тромбоваскулитов и внутрисосудистой COVID-ассоциированной коагулопатии [4].

Целью проведенного исследования явилась оценка факторов, повлиявших на исход заболевания и приведших к смерти больного, и выявление дефектов качества оказания стационарной (лечебно-диагностической) медицинской помощи в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС) России.

Материалы и методы исследования

Проведен анализ экспертных заключений (протоколов оценки качества оказания медицинской помощи стационарного больного) 116 медицинских карт методом случайной выборки с диагнозом НКВИ-COVID-19 с летальным исходом за период с июня 2020 г. по август 2021 г. Все пациенты находились на стационарном лечении в отделениях инфекционного профиля больниц городов Владивостока, Находки, Уссурийска, Спасска-Дальнего, Арсеньева, Лесозаводска и Дальнегорска Приморского края. Анализировались пол, возраст, анамнез заболевания, сопутствующая патология, соответствие лечению «Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению COVID-19» (ВМР 2020–2021 гг.) текущей версии на период пребывания пациентов в больнице, своевременность поступления в стационар, а также обоснованность диагноза, сроки его постановки, формулировки и конструкции. Причины смерти анализировались в соответствии с Международными методическими рекомендациями ВОЗ по удостоверению и кодированию COVID-19 в качестве причины смерти на основе МКБ-10 от 20.04.2020 г. Частота коморбидности умерших диктовала необходимость мультидисциплинарной экспертизы с учетом заключений неврологов, пульмонологов, эндокринологов, хирургов в соответствии с Приказами № 108н от 28.02.2019 г. и № 231н от 19.03.2021 г. МЗ России «Об утверждении правил обязательного медицинского страхования и критериев оценки оказания медицинской помощи». Для верификации диагноза НКВИ использовался метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ) для обнаружения вируса RNA SARS-CoV-2 в назофарингеальном секрете (был положительный у всех пациентов) и в секционных материалах посмертно в 22% случаев. Серологические исследования с помощью ИФА с определением антител к вирусу SARS-CoV-2 IgM; IgG проведены у 23% пациентов. Статистический анализ медицинских данных осуществляли с использованием программы Microsoft Excel с вычислением процентного соотношения критериев оценки.

Результаты исследования

При гендерном распределении больных установлено, что преобладали мужчины (79 человек – 68,1%), женщины составили 31,9%. Средний возраст умерших пациентов составил 72,1 ± 1,2 года. Самая высокая летальность наблюдалась среди больных пожилого (60–79 лет – 53,4%) и старческого (80–96 лет – 30,2%) возрастов [2][3][5]. Лица молодого и среднего возраста (18–59 лет) составили 16,4%. Более половины пациентов (82 человека – 70,6%) поступали из дома транспортом СМП, остальные переводились из различных отделений стационаров, где лечились с пневмонией (18,9%), ИБС и ХСН (4,3%), декомпенсацией сахарного диабета (2,5%), онкогематологической патологией в процессе химиотерапии (1,7%), ОНМК (2,5%) и другой хронической патологией.

День болезни при поступлении в стационар характеризует быстрое развитие клиники при тяжелых формах НКВИ уже первую неделю болезни. Так, в первые 2–4 суток госпитализировано 28,5% больных, все с тяжелой формой инфекции, с клиническими признаками перекреста вирусной и иммунологической фаз инфекции (гипертермия до 39,0 °С, респираторные симптомы, лимфопения и лейкопения, высокие уровни воспалительных и коагуляционных маркеров). На 5–9-й дни болезни поступило большее число (58,6%) больных, остальные в более поздние сроки (10–16-й дни болезни). Следует отметить сложность установления дня заболевания при госпитализации пациента без сопровождающих в тяжелом состоянии из-за выраженности энцефалопатии и когнитивного дефицита. При дальнейшем анализе отмечено, что смерть пациентов до 10-го дня болезни зарегистрирована у 25%, на 10–20-й дни – у 42,2%, на 20–26-й дни – у 32,8%. Летальный исход наступал в среднем на 12,8 ± 1,3 дня болезни. Средний срок пребывания в стационаре умерших составил 5,1 ± 1,1 к/дней. Установлено, что 41,3% умирали на первой неделе госпитализации. Досуточная летальность наблюдалась в 5 (4,31%) случаях.

В 95,9% случаев пациенты не были вакцинированы от НКВИ-COVID-19-инфекции. 5 умерших пациентов (4,1%) были вакцинированы ГАМ-КОВ-ВАК (2 компонента) в срок, не превышающий 3 недель до появления первых симптомов НКВИ.

Направительный диагноз «НКВИ» зарегистрирован у 35 человек (30,2%). Остальные пациенты поступали с диагнозом: «Внебольничная вирусная пневмония» в провизорные отделения инфекционного госпиталя, после лабораторной идентификации возбудителя переводились в ковидные отделения.

Клинический заключительный диагноз у всех 116 пациентов: НКВИ, подтвержденная, код по МКБ-10–U07.1. У 30,2% пациентов зарегистрирована крайне тяжелая форма, у остальных – тяжелая форма инфекции. Однако в конструкции диагноза в 18 (15,5%) случаях отмечены дефекты рубрикации. При этом основным диагнозом определялись осложнения: двусторонняя пневмония, инсульт и фоновые хронические заболевания, а не НКВИ. В 6 случаях (5,17%) заключительный диагноз сформулирован вообще без рубрикации (без выделения осложнений и фоновых заболеваний). Расхождения клинического и патолого-анатомического диагнозов отмечались в 9 случаях (7,8%) и касались структуры клинического диагноза, переоценки значения осложнений НКВИ, явившихся непосредственной причиной смерти пациента: тромбоз мезентериальных сосудов, острый инфаркт миокарда, рак легкого и параканкрозная пневмония. В 4 случаях патолого-анатомическое исследование не проводилось.

Сопутствующая хроническая патология различных органов и систем, наблюдавшаяся у пациента ранее, наблюдалась у 96,5% умерших (табл. 1), пациенты без сопутствующих заболеваний составили 3,5%. Наличие заболеваний двух систем было у 25,9%, а с заболеваниями трех и более систем организма – вдвое чаще (55,2%).

Самыми неблагоприятными факторами риска летального исхода оказались хронические заболевания сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярные заболевания – 88,8%, нередко сочетались с гипертонической болезнью (30,2%). Особую группу составляли пациенты с сочетанием гипертонической болезни, сахарного диабета 2-го типа, ожирения 2–3-й степени у 20,6%, представляющих высокий риск летальности.

Осложнения и критические состояния, являющиеся непосредственной причиной летального исхода (табл. 2), отличались разнообразием и отражением полиорганных поражений. Доминировало диффузное альвеолярное поражение (ДАП), проявляющееся клинически острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и острой дыхательной недостаточностью (ОДН 2–3 ст.) у большинства умерших (84,5%).

Вторичное бактериальное поражение легких зарегистрировано у 5 умерших (4,3%), причем выделение патогенной флоры из мокроты отмечено только у 2-х (Klebsiella pneumonia, Streptococcus pyogenes), сепсис установлен в 2-х случаях (1,72%), подтвержден высокими уровнями маркеров системного воспаления.

Обсуждение полученных результатов

Экспертный анализ и оценка причин летальности 116 умерших пациентов позволили выявить значение не только пожилого возраста, но и динамику клинической картины НКВИ при формировании тяжелых форм болезни от первых ее проявлений до формирования на 2–3-й неделе критических состояний [2][4].

При анализе статуса пациента при госпитализации выявлялись такие дефекты наблюдения, как недооценка тяжести состояния (30,17%), малоинформативное изложение анамнеза заболевания (25%), отсутствие проведения экстренных лабораторных тестов по профилю инфекции и коморбидных заболеваний при поступлении, отсутствие интерпретации анализов в дневниках врача. При этом в медицинских картах крайне редко подчеркивался статус пациента с тяжелым течением инфекции и высоким риском неблагополучного исхода. Эти дефекты наблюдения больного с НКВИ имеют ведущее значение в своевременной диагностике критических состояний, представлении о периоде заболевания, терапии, выборе препаратов, их дозировке, методике респираторной поддержки [2][4][5]. Анализ ведущих факторов тяжелого течения НКВИ с высоким риском летального исхода выявил ведущие клинические факторы тяжести НКВИ, отражающие патогенез инфекции.

1. Гипервоспалительная иммунная реакция, глубина которой и, вероятно, величина вирусной нагрузки RNA SARS CoV-2 имеют ключевое значение в формировании степени тяжести клинической картины умерших [6][7]. При этом наблюдались стойкая длительная гипертермия, головная боль, астения, головокружение, бледность, акроцианоз, энцефалопатия, лейкопения и лимфопения. Такая ранняя симптоматика выявлялась у 84 (72,4%) больных. Необычным оказались незначительная выраженность интоксикационно-воспалительного синдрома у лиц пожилого и старческого возраста (нормальный уровень температуры тела, редкий кашель), когда главными начальными симптомами являлись нарастающая одышка, астения и энцефалопатия (17,2%), коагуляционные сдвиги: гиперкоагуляция с тромбообразованием и некробиотическими изменениями в миокарде, печени, почках при аутопсии (34,48%). Выполнение комплекса лабораторных параметров, выявляющих эти сдвиги, проведено только у 28 (24,13%) пациентов, исследование провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6 – у 3 (2,6%).

2. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС I–III степени), с развитием двусторонней пневмонии или без нее – ведущая и непосредственная причина смерти у 84,5% (98 пациентов). Развитие острой дыхательной недостаточности (одышка, акроцианоз, гипоксемия, энцефалопатия) вызвано субтотальным или тотальным диффузным альвеолярным повреждением (ДАП) [6][7]. Фазность пневмонического процесса (экссудативная и пролиферативная) четко прослеживалась при выполнении инструментальных исследований легких [8]. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки показала у 94,82% пациентов картину КТ-3 и КТ-4 с поражением 75–90% легочной паренхимы, т. е. диффузным альвеолярным повреждением (ДАП). Морфологически ДАП ассоциировалось с легочным типом танатогенеза. Так, на аутопсии определялось уплотнение и безвоздушность легких, имеющих «консистенцию печени», обширные очаги кровоизлияний, дистелектазы и эмфизематозные участки у большинства умерших (77,5%).

3. Гиперкоагуляция (геморрагическая сыпь, геморрагический компонент поражения легких, ДВС-синдром, тромбозы, тромбоэмболии, тромбоцитопения). При сопоставлении анализа исследований аутопсийного материала и клинической картины пациентов установлено, что морфологическим субстратом COVID-19 является как диффузное альвеолярное повреждение, так и одномоментное повреждение сосудистого русла, что сопровождается поражением различных органов и систем организма больных [4].

4. Прогрессирование коморбидных заболеваний и полиорганных поражений. Частым фактором неблагополучного исхода явились степень (индекс) коморбидности пациентов, который, как правило, формирует разнообразные осложнения и синдром полиорганной недостаточности (СПОН). Истинная коморбидность означает тесную связь COVID-19 с декомпенсацией различных хронических заболеваний, клинически наблюдающуюся уже на 2-й неделе заболевания и тесно связанную с развитием критических состояний. Коморбидность умерших пациентов составила 51,7%. В случаях смерти пациентов с коморбидными заболеваниями необходимо правильное рассмотрение диагнозов, как «конкурирующих» или «сочетанных» с указанием существенного или несущественного негативного влияния COVID-19, как фактора непосредственной причины смерти [2][4]. Доминирующее значение центроваскулярных заболеваний с высоким индексом коморбидности связано как с прямым действием SARS-CoV-2 на кардиомиоциты, так и с инициацией взаимного с хронической патологией прогрессирования иммунной дисфункции и развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) [9]. Осложнения у пациентов с коморбидными сосудистыми заболеваниями: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый инфаркт миокарда (ОИМ), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), а также острая почечная недостаточность (ОПН), с регистрацией азотемии, низкой скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у всех сочеталась с наличием на аутопсии некробиотических процессов в органах. Возникновение ОНМК в течении НКВИ (ишемические инсульты, подтвержденные на КТ головного мозга и аутопсии) расценивалось как осложнение инфекции. Другие неврологические проявления, возникшие в острый период заболевания (энцефалопатия, оглушенность, когнитивные и мнестические нарушения, психоэмоциональные эпизоды ажитации, агрессии, двигательного возбуждения (19,8%)), связаны с прогрессированием гипоксемии и СПОН.

В терапии НКВИ трудно переоценить значение «Временных методических рекомендаций по профилактике и лечению НКВИ-COVID-19» (ВМР), переиздаваемых неоднократно в течение 2020 и 2021 гг. [10]. Во всех случаях проверяемых медицинских карт имелись ссылки на использование ВМР. Однако своевременность и адекватность применения рекомендуемого комплекса терапии НКВИ и сопутствующей патологии отмечена только у 30% больных. При анализе своевременности и адекватности терапии выявляется ряд ошибок практических врачей в 1–2-е сутки госпитализации пациентов. Прежде всего была недооценка тяжести состояния больного, отсутствовали анализы лабораторного тестирования при поступлении, не оценивалась терапия в период предшествующей госпитализации. Отмечены следующие дефекты качества назначаемого лечения: отсутствие противовирусной терапии (29,1%) и, напротив, назначение при наличии противопоказаний (6,9%). Антикоагулянты не применены в 16,6% случаев, а их дозы были профилактическими у 33,3% пациентов с признаками выраженной коагулопатии. В листах назначения отсутствовали глюкокортикостероиды (33,3%), больные необоснованно получали антибактериальные средства (34,5%), отмечались нарушения в подборе дозировок и групп антибиотиков (6,89%). Ошибки в терапии сопутствующих декомпенсированных заболеваний по заключению экспертов (неврологов, кардиологов, пульмонологов) выявлялись в 30,3% случаев. Консультации врача клинического фармаколога отмечены только у 21,6% пациентов. Современные методы (иммуноглобулины, тромболизис, антиковидная плазма, гемосорбция, экстракорпоральная мембранная терапия) у пациентов не использовались.

Назначение современных средств упреждающей противовоспалительной терапии за период 2020–2021 гг. по показаниям зарегистрировано только у 8 (6,89%) пациентов (у 3-х – ингибиторы ИЛ-6 и у 5 – селективные ингибиторы янус-киназ), причем чаще в поздние сроки госпитализации. Трудно переоценить и значение адекватной респираторной терапии [2][4]. Есть замечания и по интенсивности применяемой респираторной поддержки в первые, самые ответственные дни болезни (34,4%), отсутствие консультаций терапевта, невролога, эндокринолога (25,8%). Консультации реаниматолога при регистрации тяжелого состояния больного отсутствовали у 21,6%, а поздний перевод на реанимационные койки установлен у 17,2% пациентов. Неинвазивная искусственная вентиляция легких проводилась у 88,8%, оротрахеальная интубация – у 21,6%, операция трахеостомия – у 17,2%.

Заключение

Таким образом, экспертный анализ умерших пациентов показал, что тяжелые формы НКВИ даже без сопутствующей патологии являются предикторами летального исхода болезни и демонстрируют быстрое развитие критических состояний уже в первую неделю болезни.

Правильная оценка клинических симптомов и результатов экстренно выполненных маркеров тяжести инфекции при поступлении определяет выбор лечебной и организационной тактики в стационаре. Более подвержены тяжелому течению и летальности от нее люди пожилого и старческого возраста, а также коморбидные пациенты.

Экспертный анализ показал значимость выявления факторов риска тяжести и летальности. Это клиническая симптоматика гипериммунного воспаления, прежде всего в легких с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и диффузного альвеолярного повреждения легких (ДАП). Исследованиями последних лет выяснено, что развитие ОРДС и ДАП напрямую связано с высокой виремией (прямым действием SARS-CoV-2 на эндотелий и альвеоциты), иммунными нарушениями (гиперпродукцией провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, развитием «цитокинового шторма» и активацией макрофагов), генерализованным ДВС-синдромом, что ведет к нарушению перфузии крови в легких, гипоксемии [7]. Лабораторное тестирование этих процессов иммунного воспаления, коагуляционных сдвигов является неоспоримым фактором тяжести и предиктором неблагоприятного исхода (высокие уровни D-димера, С-реактивного белка, прокальцитонина, ферритина, аминотрансфераз) [6][7].

Анализ позволил выяснить, что степень коморбидности пациента напрямую взаимосвязана с летальностью: больше половины умерших пациентов имели сопутствующую патологию трех и более систем организма, при этом превалировали сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и метаболические нарушения, а также имеющиеся неврологические нарушения в анамнезе, в том числе ОНМК. Среди патологий сердечно-сосудистой системы на лидирующую позицию выходили гипертоническая болезнь и хроническая сердечная недостаточность с атеросклерозом аорты и коронарных артерий, что диктует необходимость обязательного консультативного наблюдения этой категории пациентов терапевтами, кардиологами, неврологами и персонификацию лечения. Поступление пациента с портретом: НКВИ + ГБ +СД 2-го типа + ожирение является сигналом внимания разных специалистов и максимальной персонификации терапии. Объем, динамическая оценка результатов рекомендуемого в «ВМР» лабораторного и инструментального тестирования позволит своевременно назначить упреждающую противовоспалительную иммунную терапию и предотвратить риск летального исхода. Все указанные дефекты должны быть основанием для проведения регулярных внутрибольничных врачебных конференций с целью снижения осложнений и летальности от НКВИ среди населения [2].

Пациенты, вакцинированные, вероятно, в инкубационном периоде НКВИ, перенесли крайне тяжелую форму инфекции с летальным исходом. Поэтому считаем, что при вакцинации НКВИ в период эпидемиологического неблагополучия населению, относящемуся к группам высокого риска развития тяжелых форм, необходимо сделать ПЦР-тест на RNA SARS-CoV-2 во избежание введения вакцины в инкубационный период COVID-19.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании работы из собственных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ПАФ, ИВА

Сбор и обработка материала – КВА, ПАФ, ИВА

Статистическая обработка – КВА

Написание текста – КВА, ИВА

Редактирование – ПАФ