Эффективность и безопасность фавипиравира и ремдесивира у больных СOVID-19: данные реальной клинической практики

В декабре 2019 г. в Китайской Народной Республике возникла эпидемическая вспышка острого респираторного заболевания COVID-19, ассоциированного с вирусом SARS-CoV-2 [1]. В настоящее время установлено, что ранний контроль репликации вирусной РНК и применение направленной противовирусной терапии является важнейшим элементом улучшения прогноза заболевания за счет снижения возрастающей вирусной нагрузки и предупреждения развития осложнений [2][3].

Фавипиравир и ремдесивир являются противовирусными препаратами, механизм действия которых связан с ингибированием РНК-полимеразы РНК-содержащих вирусов, включая SARS-CoV-2. На основании данных многочисленных исследований ремдесивир одобрен для клинического применения при лечении новой коронавирусной инфекции у взрослых и детей старше 12 лет в США и других странах в качестве основного препарата [4–7]. В РФ ремдесивир зарегистрирован и разрешен для клинического применения в октябре 2020 г. [8] и является одним из возможных препаратов этиотропного действия для лечения COVID-19 согласно 9-м (26.10.2020 г.) – 18-м (26.10.2023 г.) версиям Временных методических рекомендаций Минздрава РФ.

Фавипиравир изучался в качестве потенциального средства лечения COVID-19 с февраля 2020 года и с июня 2020 года включен во Временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) версия 7 (03.06.2020 г.) – версия 18 (26.10.2023 г.). Имеющиеся доказательные данные об эффективности фавипиравира основаны на немногочисленных сравнительных исследованиях и метаанализах, позволяющих предположить клиническое улучшение на фоне терапии фавипиравиром [9][10]. Однако в отличие от ремдесивира фавипиравир не используется в лечении COVID-19 в США, Великобритании и странах Европейского союза. Не утвердила его и Всемирная организация здравоохранения, что требует дальнейшего изучения эффективности и безопасности фавипиравира в рандомизированных клинических исследованиях и в реальной клинической практике.

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения фавипиравира и ремдесивира в инфекционном стационаре Волгоградской области в 2022 году.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое когортное исследование применения фавипиравира и ремдесивира у пациентов, госпитализированных с COVID-19 в режиме реального времени. В 2022 году в инфекционном стационаре Волгоградской области было пролечено 1016 больных COVID-19. Для анализа отбирались медицинские карты пациентов, которым назначались фавипиравир или ремдесивир в 2022 году. У всех пациентов имелось информированное согласие на использование персональных данных в научных целях. В изучаемом стационаре в 2022 г. фавипиравир или ремдесивир назначался всем пациентам (567/1016, 55,8%), госпитализированным в первые 5 суток от начала заболевания, кроме беременных и пациентов с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции на наличие РНК SARS-CoV-2. Восемь пациентов получали ремдесивир в первые сутки и затем фавипиравир, их данные не включали в анализ.

Пациенты, получавшие фавипиравир или ремдесивир, были сопоставимы по полу, возрасту, большинству сопутствующих заболеваний, однако фавипиравир чаще назначался при легком течении заболевания у пациентов с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией без признаков поражения легких (табл. 1). Пациенты, получавшие ремдесивир, дольше находились на стационарном лечении, чаще получали кортикостероиды и противовоспалительные генно-инженерные биологические препараты (табл. 1).

Для сравнительной оценки эффективности терапии фавипиравиром и ремдесивиром отбирали пациентов одинаковой степени тяжести, имеющих признаки поражения легких (пневмонию) при рентгенологическом исследовании/компьютерной томографии. Определяли показатели улучшения по срокам выписки на амбулаторное лечение или перевод на реабилитацию и показатели летальности. Отдаленные результаты применения препаратов и исходов заболевания пациентов после выписки или перевода в другое лечебное учреждение оценивались с помощью федерального регистра лиц, больных СOVID-19. Безопасность терапии оценивали у всех пациентов по наличию информации о развитии нежелательной реакции в медицинской карте, динамике лабораторных показателей. Наличие лекарственного поражения печени (ЛПП) подозревалось при повышении активности аланинаминотрансферазы АЛТ > 2 верхних границ норм (ВГН), или уровня связанного билирубина > 2ВГН, или сочетании повышения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и уровня общего билирубина (один из показателей > 2ВГН) на 5-е и последующие сутки терапии фавипиравиром или ремдесивиром. Связь между приемом препарата и развитием ЛПП оценивалась в соответствии с рекомендациями МЗ РФ «Лекарственные поражения печени у взрослых» 2022 г. по шкале Roussel Uclaf Causality Assessment Method (Метод оценки причинно-следственной связи Русселя Уклафа, RUCAM) [11].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel с определением средней арифметической (М) и стандартного отклонения (±σ) для количественных признаков, абсолютного значения и процента для исходов и качественных показателей. Значимость различий между группами выявляли с помощью критерия Стьюдента для количественных признаков и критерия χ² Пирсона для исходов и качественных показателей. Для количественной оценки связи между фактором и исходом определяли отношение шансов (ОШ), для оценки значимости ОШ рассчитывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р < 0,05).

Результаты исследования

Среди пациентов с новой коронавирусной инфекцией без признаков поражения легких при поступлении умерло 7 (фавипиравир/ремдесивир – n = 1/6), причиной смерти явились инфаркт миокарда (ИМ) (n = 2), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (n = 1), декомпенсация сердечной недостаточности (n = 2), острый респираторный дистресс синдром (ОРДС) (n = 1), не известна (без вскрытия) (n = 1). Среди пациентов с пневмонией умерло в стационаре 52 (фавипиравир/ремдесивир n = 22/30), в других лечебных учреждениях – 4 (фавипиравир/ремдесивир n = 1/3), причины смерти – ОРДС (n = 50), ИМ (n = 2), ТЭЛА (n = 1), сепсис, синдром системной воспалительной реакции (n = 2), декомпенсация сердечной недостаточности (n = 1). Достоверных различий по показателям летальности и улучшения среди пациентов с признаками поражения легких (пневмонией) при поступлении, получающих фавипиравир или ремдесивир, выявлено не было (табл. 2). Шанс летального исхода независимо от проводимой терапии был выше у пациентов с пневмонией старше 75 лет (умерло 36 из 157) по сравнению с пациентами с пневмонией до 75 лет (умерло 20 из 190, ОШ = 2,52, 95ДИ 1,40–4,58, р = 0,001).

Наиболее частой нежелательной реакцией при применении этих препаратов, по данным отчетов о безопасности, является повышение активности печеночных ферментов [8]. Не у всех пациентов после назначения фавипиравира или ремдесивира в нашем исследовании можно было определить динамику печеночных проб на 5-е и последующие сутки приема препарата. Среди пациентов, у которых необходимая информация присутствовала, лабораторным критериям ЛПП легкой степени (повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина < 42 мкмоль/л и Международное Нормализованное Отношение (МНО) < 1,5) соответствовало 43,4% пациентов группы фавипиравира (59/136) и 49,0% пациентов группы ремдесивира (75/153). Критериям ЛПП умеренной степени (повышение активности АЛТч и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина > ЦЦЦ42 мкмоль/л и МНО > 1,5) соответствовало 3,7% пациентов группы фавипиравира (5/136) и 1,9% пациентов группы ремдесивира (3/153). При оценке связи между приемом препарата и выявленными лабораторными изменениями по шкале RUCAM учитывали наличие информации в инструкции к фавипиравиру и ремдесивиру о возможном развитии ЛПП при приеме препаратов (+2 балла), время от приема препарата до начала реакции (+2 балла при реакции на 5–90-е сутки), возраст ≥ 55 лет (+1 балл), сопутствующую терапию (назначение другого препарата с предполагаемым гепатотоксичным действием -2 балла), наличие другой причины поражения печени – COVID-19 (-3 балла). Ни у одного пациента не было повторного применения указанных препаратов. Не у всех пациентов возможно было оценить динамику АЛТ после отмены препарата (снижение активности АЛТ на 50% и более в течение 8 дней +3 балла, повышение активности АЛТ или отсутствие снижения активности АЛТ на 50% и более в течение 30 дней -1 балл). В связи с тем что коронавирусная инфекция расценивалась нами как наличие другой причины поражения печени, только у пациентов старше 55 лет, у которых можно было отследить снижение активности АЛТ на 50% и более в течение 8 дней после отмены фавипиравира или ремдесивира, была выявлена возможная связь (3–5 баллов) между изучаемыми препаратами и развитием ЛПП по шкале RUCAM (табл. 3).

В шести медицинских картах пациентов, принимавших фавипиравир или ремдесивир (3/3), была информация о появлении больших подкожных гематом, у одного пациента группы фавипиравира отмечалась гематурия, а у двух пациентов группы фавипиравира на вскрытии помимо ОРДС обнаружены признаки состоявшегося желудочно-кишечного кровотечения и у одного из них также кровоизлияние в головной мозг. Большинство пациентов изучаемых групп (табл. 1) получали парентеральные антикоагулянты в средних и высоких дозах. Пациент с внутримозговым кровоизлиянием до госпитализации принимал варфарин (при поступлении МНО 1,55).

Обсуждение полученных результатов

Высокая эффективность фавипиравира и ремдесивира в нашем исследовании была сопоставима с полученными данными реальной клинической практики в регистровом наблюдательном исследовании г. Москвы (выздоровление 78,7% больных, получающих фавипиравир) [12]. Недостатками исследований реальной клинической практики является отсутствие рандомизации и ослепления исследования, что повышает вероятность систематической ошибки. Часто в таких исследованиях, как это было в Московском исследовании [12], отсутствует группа контроля. Однако в нашем исследовании получены данные на более широкой группе пациентов, включающей коморбидных и пожилых пациентов, пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, которые обычно не включаются при проведении рандомизированных клинических исследований. Исключение пациентов с новой коронавирусной инфекцией без признаков пневмонии в нашем исследовании позволило снизить вероятность систематической ошибки, тем не менее даже в этом случае вероятность назначения ремдесивира при более тяжелом течении COVID-19 остается выше, чем назначения фавипиравира.

Информация о безопасности ремдесивира и фавипиравира крайне ограничена и по-прежнему собирается. Изменения биохимических показателей функции печени являлись частой нежелательной реакцией использования фавипиравира и ремдесивира по данным многих авторов [13–15]. При назначении фавипиравира нежелательной реакцией является развитие гематомы и гематурии [8].

Заключение

Ограниченный опыт применения фавипиравира при СOVID-19 диктует необходимость дальнейшего изучения его эффективности и безопасности, особенно при одновременном приеме варфарина и высоких доз антикоагулянтов прямого действия.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источники финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ВИП, АЮР, НСП

Сбор и обработка материала – АЮР, НСП

Статистическая обработка – АЮР

Написание текста – АЮР

Редактирование – ВИП, АЮР, НСП