Фармакологическая регуляция стволовых клеток глиобластомы: реальность и перспективы

Глиобластома (ГБ) – агрессивная опухоль головного мозга человека. Прогноз неблагоприятный, медиана выживаемости больных составляет 15 месяцев [1]. Резистентность к лечению связана [2] с опухолевыми стволовыми клетками (ОСК). Высокие дозы облучения и цитостатики не способны уничтожать ОСК [3] в организме больного, что диктует необходимость создания новой стратегии лечения глиобластомы, ориентированной на регуляцию ОСК путем протеом-персонализированного подбора фармакологических мишеней и модификации микроокружения ОСК. Иммунотерапия может регулировать микроокружение и активность ОСК [4], но ее потенциал резко ограничен ввиду присутствия в опухоли незрелых клеток миелоидного ряда, регуляторных Т-клеток, способных подавлять иммунный ответ. Одним из путей решения проблемы является комбинация таргетных средств и высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВЛП).

Цель исследования: обосновать возможность создания стратегии фармакологической регуляции ОСК глиобластомы с использованием новых постгеномных и биомедицинских клеточных технологий.

Эпидемиология, факторы риска и современные методы лечения глиобластомы

Глиобластома в России, странах Европы и США встречается с частотой 3,22 на 100 тыс. человек [1]. Средний возраст заболевших составляет 62 года. Факторы риска включают нейрофиброматоз I и II типа [5], синдром Ли – Фраумени, проникающую радиацию, химические канцерогены.

Современный протокол лечения ГБ включает хирургическую операцию [6], γ-облучение в суммарной дозе 60 Гр за 30 фракций и химиотерапию цитотоксическим алкилирующим препаратом темозоломидом [9]. В качестве химиотерапевтического препарата также применяются ломустин и карбоплатин и в меньшей степени – схема PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин).

До 30% больных оперируются повторно [7], третья операция выполняется менее чем 10% больных [8], только 2% больных выполняется три и более операций. Эффективность лечения низкая, безрецидивная выживаемость составляет 4–8 мес. Рецидив ГБ связывают [10] с высокой пластичностью опухоли и наличием в составе ее клеточной популяции ОСК.

Молекулярные и клеточные механизмы пластичности опухолевых клеток глиобластомы

Среди молекулярных механизмов пластичности опухолевых клеток (ОК) описаны [11]: утрата гетерозиготности 10q, амплификация гена egfr, гомозиготная делеция гена p16INK4a, мутации генов tp53 и pten. Всемирной организацией здравоохранения в качестве молекулярного критерия пластичности выбрана idh- мутация [12], в результате которой в клетках образуется избыток 2-гидроксиглутарата, что ведет к гиперметилированию промоторных областей гена mgmt и, как следствие, усилению ответа на химиотерапевтическое лечение. Однако эта мутация выявляется только у 5–10% больных ГБ, что значимо снижает ценность этого критерия.

Высокую пластичность ГБ последние 20 лет связывают с наличием в составе ее гетерогенной клеточной популяции ОСК [13]. Клетки этого типа идентифицированы в злокачественных опухолях всех типов и локализаций. Ряд аргументов [14] указывает в пользу происхождения ОСК глиобластомы от нейральных стволовых клеток (НСК), локализованных в субвентрикулярной зоне головного мозга человека. На принадлежность к одному гистогенетическому источнику в мозге указывает присутствие на мембране НСК и ОСК антигена CD133 [15].

Длительное время CD133 считался основным маркером ОСК глиобластомы [16], а туморогенность и пролиферативная активность – главными характеристиками этого типа опухолевых клеток. Однако быстрое формирование опухоли in situ [17] возможно лишь при наличии ОК антигена CD44 [18], которые могут быть негативными по антигену CD133, экспрессировать эмбриональные маркеры: SOX2, OCT-3/4, NANOG, STAT3 либо не экспрессировать никаких маркеров. Принципиально важным является только способность к запуску внутренних механизмов плюрипотентности, регулируемых микроокружением ОСК.

Нейроглиальное микроокружение [19] способствует формированию клонов опухолевых клеток с транскриптомными профилями, аналогичными нейральным предшественникам (NPC-like) или олигодендроцитарным прогениторам (OPC-like). Для данных клеточных субпопуляций характерна экспрессия генов-маркеров (GABRB3, HOXD3, SOX10, CDKN1C, HDAC2, EPHB1), отражающих их дифференцировочный потенциал и пролиферативную активность.

Высокая активность макроглии [20] формирует астроцитоподобное состояние (AC-like), для которого репрезентативны гены bcl3, tgf-b1, itgb1, lox, col1a2, vdr, il6, mmp7. Накопление в очаге миелоидных клеток формирует мезенхимально подобное состояние, для которого характерно обогащение генов ptpra, elovl2, sox9, pax6, cdh4, sept11, meox2 и nf1. В свете сказанного пластичность глиобластомы регулируется микроокружением ОСК, формирующим нишу этого типа клеток.

Ниша ОСК и сигнальный путь wnt

Описаны гипоксическая, ангиогенная и инвазивная ниша ОСК [21]. Первая угнетает пролиферацию, индуцирует процесс аутофагии [22], снижает содержание β-катенина в ОСК. ОСК в инвазивных нишах могут пролиферировать и пребывать в состоянии покоя [23], что в значительной степени зависит от содержания в них β-катенина, играющего главную роль в регуляции морфогенных функций.

Главную роль [24] в регуляции баланса между этими состояниями ОСК играет сигнальный путь wnt, который активируется одним из множества wnt-лигандов: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16 и др. Активация специфических рецепторов LRP 5/6 и Frizzled на поверхности ОСК подавляет активность гликоген-синтаза-киназы-3 бета (GSK-3β) и способствует накоплению в клетках β-катенина. В свою очередь, β-катенин активирует экспрессию генов, позволяющих ОСК пролиферировать путем симметричного деления, приводя к увеличению ОК в геометрической прогрессии.

Итак, ниша предполагает существование ОСК в двух качественно разных состояниях – выживания и пролиферации. Регуляция этих процессов связана с содержанием внутриклеточного β-катенина. Особо важная роль в регуляции этого параметра принадлежит трансформирующему ростовому фактору-бета (TGF-β).

TGF-β в биологии опухолевых стволовых клеток

TGF-β является ключевым регулятором репаративных процессов, контролирующим пролиферацию, дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток, а также играющим центральную роль в патогенезе глиобластомы [25]. Источниками TGF-β являются опухолевые и неопухолевые клетки, мигрирующие в неопластический очаг.

Продукция TGF-β клетками глиобластомы ведет к запуску пронейрально-мезенхимального перехода [26], активации сигнального пути PI3K-AKT-mTOR [27] и подавлению активности GSK-3β в опухолевых стволовых клетках. Это, в свою очередь, вызывает накопление β-катенина, способствует удлинению теломер, стабилизации генома, активации симметричного деления и переходу клеток в пролиферативно активное состояние при одновременном угнетении процессов аутофагии и активной жизнедеятельности. Данный эффект реализуется совместно с клетками микроглии [27], которая под влиянием TGF-β секретирует WNT3A и WNT5A – лиганды, активирующие в ОСК сигнальный путь wnt. В свою очередь, белок wisp1 – продукт экспрессии одного из генов сигнального пути wnt, усиливает синтез остальных wnt-лигандов, стимулирует репарацию ДНК и пролиферативные процессы.

Итак, TGF-β – ключевой регулятор активности ОСК. Огромное влияние на содержание этого цитокина в неопластическом очаге оказывают активно привлекаемые опухолью клетки миелоидного и лимфоидного ряда.

Клетки костного мозга в микроокружении ОСК

Миелоидные и лимфоидные клетки различной степени дифференцировки, активно привлекаемые в опухолевое микроокружение, составляют до 80% популяции неопухолевых клеток в глиобластоме [28], формируя иммуносупрессивную нишу и модулируя ответ на терапию.

Данный процесс опосредован активацией рецептора CXCR4, который взаимодействует с хемокином CXCL12 (фактором стромальных клеток), высвобождаемым поврежденными тканями в ответ на опухолевый рост [29].

В контексте формирования микроокружения ОСК особого внимания заслуживают миелоидные супрессорные клетки (МС) – незрелые клетки, способные подавлять иммунный ответ. МС происходят от общего миелоидного предшественника и идентифицируются по экспрессии общего миелоидного маркера – антигена CD33 при отсутствии маркеров зрелых лимфоидных клеток CD3, CD19, CD56. Описаны гранулоцитарные МС CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^lowи моноцитарные МС CD11b(+) Ly6G(-) Ly6C^high у мышей [30], но у человека ни один из указанных маркеров не является строго специфичным для этого типа клеток.

От 40 до 60% CD45⁺ клеток, мигрирующих в опухолевое микроокружение через рецептор CXCR4, составляют лимфоциты. МС оказывают иммуносупрессивное воздействие на Т-клетки посредством продукции IL10, IL35, аргиназы 1, NO-синтетазы, циклооксигеназы 2, индоломина 2 и 3-диоксигеназы, активных форм кислорода и металлопротеиназы ADAM17, а также угнетения синтеза интерферонов NK-клетками и микроглией [31]. Продукция TGF-β1 – главный механизм инактивации лимфоцитов [25–27], ведущий к развитию иммунотолерантности. Под влиянием МС Т-лимфоциты перестают пролиферировать, а общее число treg-клеток FOXP3⁺ в микроокружении ОСК повышается. Происходит секвестрация CD25-рецептора к IL-2, что препятствует активации эффекторных Т-клеток после связывания комплекса MHC с антигеном.

В условиях опухолевой прогрессии миелоидные клетки трансформируются в иммуносупрессивные Iba⁺CD206⁺ клетки М2-типа, продуцирующие TGF-β. Этот цитокин подавляет активность лимфоцитов, создавая самоподдерживающийся механизм иммунного ускользания [4]. В опухоли лимфоциты вовлекаются в секреторные петли, где продуцируют факторы иммунотолерантности и ангиогенеза. Выключение из микроокружения ОСК иммунотолерантных лимфоцитов и МС может стать важным шагом в развитии циторегуляторного противоопухолевого эффекта.

Среди клеток, активно привлекаемых в опухолевое микроокружение, более 1,5% составляют гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) [32]. Миграция этих клеток в опухолевую нишу осуществляется не только через CXCR4, но и посредством множества альтернативных рецепторных систем, включая рецепторы индуцируемого гипоксией фактора, фактора роста гепатоцитов и белка-хемоаттрактанта моноцитов. Этот процесс регулируется сложной сетью из более чем 80 хемокинов, экспрессия которых контролируется NF-κB-зависимыми сигнальными путями, активируемыми при связывании лигандов с Toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности иммунных клеток. ГСК обладают антиглиомным потенциалом, однако его реализации препятствует иммуносупрессивная микросреда и отсутствие флогогенных цитокинов.

Таким образом, миелоидные супрессорные клетки и толерантные к опухоли лимфоциты выступают ключевыми регуляторами Т-клеточного иммунного ответа, подавляя активность CXCR4-опосредованно привлекаемых в опухолевый очаг цитотоксических Т-лимфоцитов. Подавление этого механизма может снизить долю иммуносупрессивных клеток в микроокружении ОСК и стать ключевым фактором их регуляции.

Подходы к фармакологической регуляции ОСК

Несмотря на ограниченную эффективность комбинаторной фармакотерапии, сочетающей цитостатики с ингибиторами репарации ДНК и таргетными препаратами, воздействующими на ОСК глиобластомы [33], особый интерес представляют два перспективных направления. Первое заключается в комбинации темозоломида с олапарибом – ингибитором ферментов PARP-1, PARP-2 и PARP-3, блокирующим альтернативные пути репарации ДНК [34]. Второе направление предполагает сочетание темозоломида с ингибиторами гистон-деацетилаз, такими как вориностат, который селективно подавляет активность HDAC классов I (HDAC1-3) и II (HDAC6), что приводит к эпигенетической модуляции и повышает чувствительность опухоли к химиолучевой терапии [35]. Однако препараты обладают высокой токсичностью и плохо проходят через гематоэнцефалический барьер.

Эти недостатки присущи большинству таргетных препаратов, используемых для усиления эффективности цитостатиков [33], среди которых бевацизумаб, иматиниб, сорафениб, риндопепимут, депатуксизумаб мафодотин, бупарлисиб, тимсиролимус, сорафениб и акситиниб, антагонист TGF-β – галунисертиб и блокаторы PD-рецепторов – ниволумаб и пембролизумаб.

Помимо селективной проницаемости гематоэнцефалического барьера существенными ограничениями для эффективной таргетной терапии [36] являются ограниченное число уникальных молекулярных мишеней, гетерогенность и высокая пластичность метаболических карт ОСК, а также активное взаимодействие ОСК с микроокружением. Возможный выход из данной ситуации может заключаться в разработке качественно новой стратегии фармакологической регуляции ОСК. Стратегия регуляции ОСК должна включать применение лекарств, снижающих уровень β-катенина и усиление воспалительного компонента в микроокружении ОСК.

Первое возможно при использовании лекарств с высокой нейротропной активностью, свободно проникающих через гематоэнцефалический барьер, – нейролептиков, антидепрессантов-антиконвульсантов. Например, препараты хлорпромазин, трифлуоперазин, имипрамин и оланзапин угнетают сигнальную ось AKT/GSK3β [37], а также снижают содержание β-катенина и усиливают аутофагию в клетках ГБ. Вальпроевая кислота [38] вызывает гиперметилирование ДНК, подавляет деацетилирование гистонов и ремоделирование хроматина, вызывает окислительно-восстановительный дисбаланс и арест жизненного цикла, угнетает экспрессию генов nkcc1, kcc2, slk5a8, fancd2, rad51 и активацию сигнальных путей TP53 – PUMA, JAK/STAT в опухолевых клетках. Одним из эффективных антагонистов β-катенина является препарат из группы нестероидных противовоспалительных препаратов – целекоксиб [39], способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Реактивируя GSK-3β, целекоксиб подавляет β-катенин /TCF-сигнализацию, усиливает аутофагию и модулирует активность NF-κB и TNF-d, что в совокупности нарушает выживаемость опухолевых клеток.

Второе – регуляция микроокружения ОСК с применением антагонистов CXCR4-рецептора.

Антагонисты рецептора CXCR4 и регуляция ОСК

Роль МС и T-регуляторных клеток в формировании микроокружения ОСК указывает на перспективы подавления активности рецептора CXCR4. Трансмембранный рецептор CXCR4 запускает ряд сигнальных каскадов [40], регулирующих жизненные функции ОСК; активирует фокальные адгезионные киназы FAK, протеинкиназы MEK и МАРK, янус-киназы, которые в связке с фосфатазами SHIP регулируют микромеханические свойства ОК и уровень внутриклеточного β-катенина, а следовательно, способны управлять процессами выживания и репликации в ОСК.

Особого внимания заслуживает лекарственный препарат плериксафор – селективный обратимый антагонист CXCR4-хемокинового рецептора [40], увеличивающий количество как зрелых, так и полипотентных клеток костного мозга в кровотоке.

Плериксафор способствует восстановлению целостности гематоэнцефалического барьера и индукции иммуногенной гибели клеток. Подавляя миграцию МС и лимфоцитов, активно экспрессирующих рецептор CXCR4, плериксафор оказывает слабое влияние на процессы миграции нормальных стволовых клеток и моноцитов в опухоль, что указывает на возможность усиления их антиглиомного потенциала при комбинации с иммунотерапией (ИТ).

С другими ингибиторами CXCR4 все довольно неоднозначно [41]. Во-первых, подавляющее большинство их еще не миновало этапа клинических и доклинических испытаний. Во-вторых, противораковая активность описана у единичных молекул: мотиксафортида, баликсофортида и улокуплумаба.

Однако нельзя не заметить, что большинство описанных лекарственных средств, в том числе потенциальных, демонстрируют способность подавлять проникновение ВИЧ в лимфоциты, так как CXCR4 – один из рецепторов хемокинов, которые вирус иммунодефицита человека использует для заражения CD4⁺ лимфоцитов. Допустимо предположить наличие антиглиомного потенциала у ингибиторов корецепторов ВИЧ одновременно с важной ролью рецептора CXCR4 для направленной миграции регуляторных Т-лимфоцитов, уменьшение участия которых в микроокружении ОСК позволяет получить стратегическое преимущество в лечении пациентов.

Снижение вклада иммуносупрессивных клеток в микроокружение ОСК теоретически позволяет повысить эффективность антиглиомной химиотерапии, однако полноценная регуляция ОСК возможна только при дезорганизации системы их взаимоотношений с внеклеточным матриксом, что возможно только с использованием новых методов клеточной иммунотерапии.

Антиглиомная иммунотерапия

Современный этап развития нейроонкологии принято называть «эрой иммунотерапии». Показана возможность миграции моноцитов из места инъекции в ткань мозга через решетчатую пластинку в глубокие шейные лимфоузлы [4][43], где они демонстрируют морфологию, типичную для антиген-презентирующих клеток. Т-лимфоциты способны проникать в мозг [4][23] и убивать клетки, содержащие представленный антиген. Подобные факты указывают на то, что мозг – орган с сильным иммунным надзором и контролем, а иммуноциты играют исключительно важную роль в формировании микроокружения ОСК.

Активная ИТ предполагает выработку противоопухолевого иммунитета путем введения опухолево-клеточных и дендритно-клеточных вакцин, но ключевой проблемой их создания является отсутствие патогенетически значимых фармакологических мишеней-антигенов, на которые можно оказать влияние.

В качестве антигена для создания дендритно-клеточных вакцин используются либо убитые/инактивированные клетки ГБ или специфические белки MAGE-1, HER-2, AIM-2, TRP-2, gp100, IL13Rα2, EGFRvIII [43]. Применение дендритно-клеточных вакцин может обеспечить формирование перекрестных взаимодействий между CD4⁺ и другими Т-клетками, что гипотетически ведет к усилению продукции провоспалительных цитокинов микроокружением ОСК. Существенным препятствием на пути реализации антиглиомного потенциала данной вакцины является энергия лимфоцитов, избыток МС в опухоли и системная иммуносупрессия, вызванная дисрегуляцией компонентов врожденного и приобретенного иммунитета.

Одним из путей решения проблемы является активация аутологических мононуклеарных CD45+ клеток путем культивирования ex vivo в присутствии IL-2 и/или IL-4, антигенов пиогенной микрофлоры, например Staphylococcus aureus, что сопровождается селекцией, пролиферацией клеток лимфоидного ряда. Такие лимфокин-активированные клетки-киллеры вызывают лизис опухолевых клеток, не затрагивая нормальные клетки организма [4]. Применение лимфокин-активированных клеток в связке с дендритно-клеточными вакцинами может существенно повысить антиглиомный потенциал иммунотерапии.

Согласно Федеральному закону РФ от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» клетки пациента, модифицированные ex vivo, являются биомедицинским клеточным продуктом. Одновременно согласно решению Совета Евразийской экономической комиссии от 22 мая 2023 г. № 60 «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» такой продукт классифицируется как высокотехнологический лекарственный препарат, потенциально применимый для персонализированной регуляции опухолевых стволовых клеток.

Стандартные методы активации иммуноцитов не всегда приводят к провоспалительному эффекту. Одним из возможных путей решения этой проблемы является комбинация классических способов стимуляции с использованием воспалительных цитокинов и бактериального липополисахарида с экзогенной ДНК, РНК или вирусными компонентами.

Экзогенная ДНК и РНК – безусловный стимул [44], детектируемый паттерн-распознающими рецепторами, которые включают Toll-like-рецепторы (TLRs), распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; цитоплазматические Nod-like сенсоры, активирующиеся при взаимодействии с двуцепочечной ДНК и формирующие инфламмасомы, RIG-like-геликазы, распознающие РНК с выступающим 5’-трифосфатом и HIN-200 белки.

К ним относятся липопротеины и пептидогликаны, распознаваемые TLR1, TLR2 и TLR6, двуцепочечная РНК (TLR3), LPS (TLR4), флагеллин (TLR5), одноцепочечная РНК (TLR7 и TLR8), CpG-ДНК (TLR9).

Активация рецепторов возможна при интернализации воздействующего фактора, что обеспечивают внутриклеточную трансдукцию сигнала через ряд адаптерных белков, эффекторных киназ TBK1/IKK, и транскрипционный фактор NF-kB, активирующий синтез провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-18, что запускает механизм иммунного ответа, который может стать ключевым фактором реактивации иммуноцитов ex vivo.

Двухспиральная РНК [45] представляет собой эффективный активатор TLR-рецепторов, индуцирующий синтез эндогенных интерферонов I (ИФН-α, ИФН-β) и II (ИФН-γ) типов. Данная активация приводит к комплексной иммуностимуляции, включающей дифференцировку миелоидных клеток, усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, активацию NK-клеток, усиление Т-хелперного ответа Th1-типа и запуск каскада реакций как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

Использование в качестве антигена вирусов [47] оправдано для создания ВЛП, в частности вируса герпеса G47δ, вируса Zika, однако общая эффективность их применения довольно низкая.

Адаптивная ИТ предполагает использование аутологических Т-клеток после их дополнительной активации воспалительными цитокинами ex vivo и таргетированием против ключевых антигенов ОСК. Альтернативный вариант подразумевает использование CAR (Сhimeric Antigen Receptors)-Т-клеток, в которых домен внутриклеточной сигнализации соединен с антителами против специфических антигенов [48], например SynNotch-CAR-T и EGFRvIII-CAR-T. Результаты применения технологии CAR-T-клеток у больных ГБ более чем скромные, что связано с недостатком патогенетически обоснованных фармакологических мишеней, анергией лимфоцитов, иммуносупрессивным влиянием микроокружения и непроницаемостью гематоэнцефалического барьера.

Гематологическая токсичность противоопухолевой терапии при глиобластоме: механизмы и клиническое значение

Главным фактором риска нарушений гемопоэза является лучевая и химиотерапия. За 30 фракций дистанционной γ-терапии лимфоциты [4][23] накапливают дозу облучения в 2,5 Гр, что вызывает в костном мозге эффект свидетеля (bystander – англ.), заключающийся в передаче радиационных сигналов от облученных клеток необлученным и сопровождающийся гибелью большого числа ГСК, миелоидных и лимфоидных прогениторных клеток. В результате количество лимфоцитов в организме больного по окончании курса лечения снижается вдвое и остается низким в течение года.

Критическая нейтропения при приеме темозоломида наблюдается у пятой части больных ГБ, но отмена терапии происходит только в 4% случаев. Как правило, миелосупрессия наблюдается в течение первых циклов лечения, с максимумом между 21–28 днями, однако если число нейтрофилов не менее 1×10⁹/л, а тромбоцитов – не менее 100×10⁹/л, продолжение лечения возможно. Снижение числа нейтрофилов на 40% ниже нормы является критерием удовлетворительного прогноза при idh-дикой ГБ, а достижение 3–4-й степени нейтропении с позиций прогноза оцениваются как позитивный результат. Более того, уменьшение дозы темозоломида/ломустина в ходе следующего курса лечения целесообразно только при числе нейтрофилов менее 1×10⁹/л.

Кроме того, имеются сообщения [49] об индуцированной химиотерапией утрате поликлональности кроветворения в костном мозге, что связано с накоплением мутаций в генах tp53, atm, gnas, jak2, ppm1d и chek2 в ГСК. При этом следует подчеркнуть, что иммунотерапия с использованием экзогенной РНК и ДНК сопровождается дифференцировкой части популяции ГСК, что может являться одним из важнейших механизмов иммуноактивирующего эффекта.

Заключение

Сегодня в лечении глиобластомы практически полностью достигнут предел возможности циторедукционной стратегии, активно используемой в общей онкологии. Агрессивная химиолучевая терапия не способна увеличить выживаемость больных. Необходима разработка новой стратегии фармакологической регуляции опухолевых стволовых клеток, что включает персонализированный подход к лечению, поиск патогенетически обоснованных фармакологических мишеней, отказ от малоэффективных таргетных препаратов в пользу лекарственных средств, способных влиять на содержание внутриклеточного β-катенина, играющего стратегически важную роль в регуляции процессов выживания и пролиферации ОСК.

Опухолевые стволовые клетки рецидивирующей глиобластомы формируются в условиях нарушенного гематоэнцефалического барьера в ходе адаптации к химиолучевому воздействию, находясь под значительным влиянием иммуносупрессивных клеток (миелоидных супрессоров, T-reg-лимфоцитов и других), которые активно привлекаются в опухолевый очаг через CXCR4-опосредованные механизмы.

Подавление сигнализации CXCR4/CXCL12 может снизить долю иммуносупрессивных элементов в микроокружении ОСК, в сторону нормальных стволовых клеток. При этом экзогенная стимуляция TLR-рецепторов CD45⁺моноцитов, с использованием высокотехнологических лекарственных препаратов, созданных с использованием экзогенной дсРНК или дсДНК, ведет к усилению синтеза NF-kB и воспалительных цитокинов, что задает качественно новый вектор микроокружению ОСК, позволяет реализовать противоопухолевый потенциал гемопоэтических стволовых клеток и повысить эффективность антиглиомной терапии (рис.).