Неоадъювантная терапия рака молочной железы: эволюция практических рекомендаций

Рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием, требующим различного терапевтического и хирургического лечения. Согласно биологическим характеристикам различают гормоночувствительный рецепторпродуцирющий РМЖ, опухоли с гиперэкспрессией белка HER2 и трижды негативные опухоли, отрицательные как по содержанию рецепторов стероидных гормонов, так и по экспрессии HER2. Эти характеристики опухоли в определенной степени соответствуют суррогатным молекулярно-биологическим подтипам РМЖ, определяемым по профилю экспрессии генов (люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды негативный типы) [1][2].

В 1970-х годах с целью сокращения объема поражения местнораспространенной неоперабельной опухоли и возможности последующего хирургического лечения была введена неоадъювантная лекарственная терапия (НаХТ), что особенно важно в контексте распространения метастатического поражения. В настоящее время в рамках отечественных и международных практических рекомендаций лечение местнораспространенного РМЖ необходимо начинать с НаХТ.

При проведении НаХТ появляется возможность в клинических условиях оценить ее эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные схемы. Исследования последних лет свидетельствуют, что ответ на НаХТ в значительной степени определяется биологическими характеристиками опухоли и обеспечивает более высокую безрецидивную выживаемость у пациентов с полной морфологической регрессией опухоли, особенно у лиц моложе 49 лет [3][4]. Доказано, что НаХТ позволяет перевести в операбельное состояние до 90% больных и обеспечивает выраженный клинический эффект у 60–90% и полный патоморфологический ответ – у 12–45% больных [5].

После постановки диагноза наиболее значимыми аспектами, определяющими необходимость НаХТ, становятся размеры опухоли, степень распространения заболевания, наличие метастазов в отдаленных органах, биологический тип опухоли.

В настоящее время показания для НаХТ при РМЖ на его ранней стадии изменились и стали включать более широкий спектр пациентов [6]. НаХТ показана при доказанном инвазивном первично операбельном РМЖ стадий T0–1N1M0, T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0 с тройным негативным или HER2-позитивным фенотипом. В отдельных случаях НаХТ может быть рассмотрена у больных первично операбельным люминальным В HER2-негативным РМЖ высокого риска (G3, высокий Ki67) при наличии четких показаний к проведению химиотерапии (ХТ) данного объема [7].

НаХТ первично операбельного РМЖ позволяет выполнить органосохраняющую операцию и/или улучшить косметический эффект; оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения); оценить выраженность патоморфологического ответа и индивидуализировать постнеоадъювантную терапию.

НаХТ также позволяет провести раннюю индивидуальную оценку эффективности выбранной системной терапии [8].

Основные принципы НаХТ:

• все рекомендуемые курсы химиотерапии следует проводить до операции в полных дозах с соблюдением заданных интервалов, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии;
• если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы химиотерапии, то недостающие курсы необходимо провести после операции; на 6–8‑й неделе проведения НаХТ целесообразно оценить промежуточный эффект лечения с целью исключения возможного прогрессирования;
• после завершения НаХТ при отсутствии клинических признаков прогрессирования болезни оценку эффекта производят с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения [9].

Несмотря на то что НаХТ применяют более 50 лет, все еще не определены идеальные препараты и режимы химиотерапии, хотя схемы терапии, включающие антрациклины и таксаны, у 65–70% больных приводят к ответу опухоли на лечение. Нами был проведен анализ назначения схем НаХТ при РМЖ с 2013 по 2023 г. практических рекомендаций Российского общества клинической онкологии [10]. Рекомендуемые Российским обществом клинической онкологии схемы лечения НаХТ HER2-негативного РМЖ приведены в таблице 1.

Основу химиотерапии HER2-негативного РМЖ составляют схемы, содержащие антрациклины и таксаны.

Как следует из данных в таблице 1, в 2013 году химиотерапия HER2-негативного РМЖ была представлена схемами: FAC, CAF, AC×4, CMF и DC. Режимы CMF и DC применялись у ослабленных больных или назначались пациентам, которым химиотерапия антрациклинами была противопоказана. С 2015 года и по настоящее время схемы FAC, CAF в клинической онкологии не применяются, а схема CMF была исключена в 2020 году из практических рекомендаций по лекарственному лечению РМЖ. Качественный и количественный состав схем НаХТ зависит от вида РМЖ.

С 2016 года в схемы AC×4→Р × 4, AC × 4→Р × 12, AC × 4→D × 4 введен карбоплатин, так как появились исследования, убедительно доказывающие целесообразность добавления карбоплатина к стандартным комбинациям антрациклинов и паклитаксела при проведении предоперационной химиотерапии тройного негативного раннего РМЖ [11].

В это же время появлялись схемы, в которых уменьшалась доза лекарственного препарата и/ или увеличивалась частота введения, а интервалы между сеансами химиотерапии составляли 1, 2 или 3 недели в отличие от режимов, прописанных в стандартных протоколах. С 2019 года наряду с классическими схемами (AC × 4 → Р × 4, AC × 4 → D × 4, AC × 4 → (Р(12) + карбо (4)) было рекомендовано применять схемы: ddАС × 4 → ddР × 4, ddAC × 4 → Р × 12, dd AC × 4 → (Р(12) + карбо (4)) × 12(AUC6 → 1:3, dd AC × 4→ (D + карбо) × 4(AUC6 → 1:3 нед), dd AC × 4→ (Р + карбо) × 12(AUC2 → ежен). Впоследствии такие режимы стали называть dose-dense (дозоуплотненные) режимы химиотерапии. Целью применения данных схем было повышение частоты полных патоморфологических ответов, снижение риска смерти и прогрессирования, улучшение 10-летней общей выживаемости пациентов [12].

Рекомендуемые Российским обществом клинической онкологии схемы лечения НаХТ HER2-позитивного РМЖ приведены в таблице 2.

Основу химиотерапии HER2-позитивного РМЖ с 2013 г. по настоящее время составляют схемы, содержащие антрациклины и таксаны в комбинации с трастузумабом и пертузумабом, которые стали применять с 2016 года.

При использовании режимов для лечения HER2-позитивного РМЖ использовавшиеся схемы (Р + трастузумаб) × 12 в 2017 г. и АС × 4→(Р + карбоплатин AUC6 + трастузумаб) × 4 были исключены из практических рекомендаций, но вместе с тем был введен режим с двойной блокадой АС × 4 → (D + трастузумаб + пертузумаб) × 4 (табл. 2).

В 2018 г. были исключены схемы FEC × 3 → (D + трастузумаб + пертузумаб) × 4 и (Р + трастузумаб) × 12, но в 2019 г. введены дозоуплотненные режимы: ddАС × 4 → (Р(4) + трастузумаб(8)) × 4 и ddАС × 4 → (Р + трастузумаб) × 12.

С 2019 г. при проведении лечения данными схемами рекомендовано профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Учитывая, что дозоуплотненные режимы считаются более агрессивными по отношению к системе кроветворения, рекомендовано назначение Г-КСФ (филграстим 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим 6 мг или эмпэгфилграстим 7,5 мг п/к, не ранее чем через 24 часа после окончания ХТ и не позднее чем за 14 дней до начала очередного курса ХТ) обязательно.

В настоящее время роль карбоплатина при HER2-позитивном раннем РМЖ остается спорной, современные исследования не подтвердили преимущества включения карбоплатина в схемы неоадъювантной или адъювантной терапии с трастузумабом и пертузумабом в комбинации с таксанами [13].

Учитывая вышеперечисленные данные, можно сказать, что режимами выбора лечения РМЖ являются дозоуплотненные режимы: ddАС × 4 → ddР × 4, ddAC × 4 → Р × 12, AC × 4 → (Р + карбо) × 12, ddAC × 4 → (Р + карбо) × 12, с первичной Г-КСФ профилактикой.

Применение дозоуплотненных схем с колониестимулирующими факторами позволило значительно расширить показания для органосохраняющей хирургии и сократить нахождение больной в отделении.

Несмотря на то что РМЖ относится к категории чувствительных опухолей в отношении большого количества современных химиотерапевтических препаратов, поиск новых режимов продолжается и направлен на улучшение непосредственных результатов лечения, являясь при этом актуальной проблемой.

Эволюция неоадъювантной терапии сегодня не закончена. Основные направления исследований ведутся в отношении как интенсификации, позволяющей сократить сроки неоадъювантного этапа лечения, так и деэскалации НаХТ. По данным многочисленных исследований. Общепринятые режимы химиотерапии в комбинации с таргетной терапией сложно назвать оптимальными ввиду их неудовлетворительной переносимости. Для определенной категории пациенток (HER2-позитивным РМЖ), не нуждающихся в назначении столь токсичных схем химиотерапии, необходима деэскалации неоадъювантной терапии [14].

По данным исследования KRISTINE, отмечается, что применение трастузумаб эмтанзин + пертузумаб (T-DM1 + P) для лечения HER2-позитивного РМЖ II–III стадии с положительным рецептором эпидермального фактора роста человека по сравнению с назначением доцетаксела, карбоплатина, трастузумаба плюс P (TCH + P) приводило к более низкой частоте полного патологического ответа (44,4% против 55,7%; р = 0,016), но к меньшему количеству случаев 3‑й степени и выше и серьезных нежелательных явлений [15].

На сегодня не вызывает сомнений необходимость добавления трастузумаба к НаХТ: данный подход обеспечивает повышение частоты полных патоморфологических ответов опухоли (pCR) и улучшение отдаленных результатов лечения. Также наблюдаются положительные результаты долгосрочного наблюдения в рамках базового исследования 3‑й фазы KATHERINE с участием пациентов с ранним HER2-позитивным РМЖ с наличием остаточной инвазивной опухоли после прохождения неоадъювантной терапии с включением трастузумаба эмтанзина [16][17][18].

За сравнительно короткий исторический период НаХТ прочно заняла место в линейке эффективных методов лечения РМЖ и улучшения результатов лечения. Появившись как средство, позволяющее после его применения провести радикальную операцию, НаХТ прошла этап коррекции в зависимости от типа опухоли. Из практики были удалены низкоэффективные схемы, появились дозоуплотненные схемы и схемы, содержащие таргетные и гормональные препараты. В результате врачи-онкологи получили инструмент для прогноза ответа опухоли на дальнейшую терапию, возможность перейти от органоуносящих операций к органосохранным даже при распространенной стадии заболевания.

Заключение

В последнее время тактика диагностики и лечения РМЖ претерпела существенные изменения, что позволило увеличить выживаемость больных и улучшить функционально-эстетические результаты лечения. Выбор тактики лечения РМЖ основан на стадии заболевания, биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии.

Несмотря на большое число исследований, посвященных НаХТ РМЖ, однозначных критериев выбора НаХТ нет. В опубликованных работах схемы НаХТ различаются как по составу препаратов, так и по режимам их дозирования, что затрудняет интерпретацию результатов и выбор наиболее эффективного варианта лечения для клинической практики.

В настоящее время акцент для проведения НаХТ для лечения HER2- негативным РМЖ делается на режимы, содержащие таксаны и антрациклины (отдельно от моноклональных антител). При проведении НАХТ схемами выбора являются рекомендуемые дозоуплотненные режимы химиотерапия с трастузумабом плюс пертузумаб большинству пациентов, которые являются кандидатами на неоадъювантную терапию при HER2-позитивного РМЖ.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ЕЕВ, АВИ, КОВ

Сбор и обработка материала – ПЮЮ, СКВ, ЗОМ

Написание текста – КОВ, АОА

Редактирование – ЕЕВ, АВИ, КОВ