Сопоставление результатов иммунодиагностических тестов in vivo (проба Манту и проба с АТР) и in vitro (QuantiFERON – GIT) в группах детей, имеющих хроническую неспецифическую бронхолегочную патологию в сочетании с различными проявлениями туберкулезной инфекции

Определяющим компонентом стратегии ВОЗ по ликвидации туберкулеза является систематическое обследование лиц из групп высокого риска по туберкулезу. Одну из таких групп представляют собой дети с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. В последние годы актуальным является подбор и сочетание иммунодиагностических тестов для выявления активного туберкулеза у детей, имеющих сопутствующую бронхолегочную патологию [1][2].

В течение ста лет основным методом раннего выявления туберкулеза у детей являлась массовая туберкулинодиагностика. Открытие антигенов, специфичных для Mycobacterium tuberculosis и отсутствующих в вакцинном штамме Mycobacterium bovis BCG, привело к разработке пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР), лабораторных IGRA-тестов (анализ высвобождения гамма-интерферона, Interferon-Gamma Release Assays, интерферон гамма релиз ассейс). В литературе имеются данные, что внедрение пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в диагностическую практику позволяет эффективно выявлять пациентов с высоким риском развития туберкулеза [1]. На сегодня, по данным Global TB Report, IGRA-тесты рекомендованы для применения во всем мире [2], а именно QuantiFERON-TB Gold In-Tube является «золотым стандартом» из всех международно признанных эталонных стандартах на туберкулезную инфекцию из IGRA-тестов [3].

Однако, учитывая стоимость лабораторных тестов, они могут применяться только при наличии противопоказаний для проведения кожных иммунологических проб и в отдельных группах пациентов. Особую группу при диагностике туберкулеза представляют дети с аллергическими заболеваниями [4]. Аллергические состояния являются противопоказанием к постановке внутрикожных проб, поэтому требуют альтернативных методов диагностики туберкулеза [5].

Материалы и методы

Проведено открытое, простое, сплошное, сравнительное, многоцентровое исследование в период с 2019 по 2020 г. на базе стационара детско-подросткового отделения НМИЦ ФПИ и НИКИ педиатрии. Исследование было одобрено этическим комитетом. Для участия детей в исследовании от родителей или их законных представителей было получено добровольное информированное согласие (протокол № 81от 11.10.2019 г.).

Под нашим наблюдением находилось 236 детей и подростков в возрасте от 1 года до 17 лет. При анализе результатов иммунодиагностических тестов для выявления туберкулеза при сопутствующей неспецифической бронхолегочной патологии и без нее мы разделили детей на три подгруппы.

1. Дети и подростки с туберкулезом органов дыхания и достоверным отсутствием ХНЗЛ – 93 человека (ТБ).
2. Дети и подростки с туберкулезом органов дыхания и наличием различных форм ХНЗЛ – 65 человек (ТБ + ХНЗЛ).
3. Дети и подростки с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и достоверным отсутствием активного туберкулеза, но инфицированные микобактерией туберкулеза – 78 человек (ХНЗЛ).

Критериями включения являлись дети с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и впервые выявленным активным туберкулезом органов. Критерием исключения являлось наличие у пациентов сопутствующих соматических заболеваний других органов и систем, осложняющих течение основного процесса в органах дыхания.

Всем пациентам проводили специфические иммунологические тесты: проба Манту, проба с АТР, QuantiFERON – GIT. Далее проводилось сравнение результатов этих тестов между собой в трех группах.

Результаты исследования

Нами проведено сравнение результатов пробы Манту и пробы с АТР в группах ТБ и ТБ + ХНЗЛ.

В группе с диагнозом ТБ на пробу Манту положительные (89) и гиперергические (2) пробы реакции отмечены у 91 из обследованных детей ((97,8%) 95% ДИ [ 92,4–99,7]), сомнительные пробы отмечались у2 детей ((2,2%) 95% ДИ [ 0,2–7,6]). По результатам пробы с АТР положительные реакции получены у 90 обследованных детей ((96,8%) 95% ДИ [ 90,8–99,3]), отрицательные – у 3 ((3,2%) 95% ДИ [ 0,7–9,1]).

В группе с диагнозом ТБ + ХНЗЛ на пробу Манту сомнительный результат получен у 4 пациентов ((6,2%) 95% ДИ [ 1,7–15,0]), у 61 – результат положительный (60) и гиперергический (1) ((93,8%) 95% ДИ [ 85–98,3]). По результатам пробы с АТР положительные реакции получены у 59 обследованных пациентов ((90,8%) 95% ДИ [ 80,9–96,5]), отрицательные – у 6 ((9,2%) 95% ДИ [ 3,4–19,1]). Схематично это показано на рисунке 1.

Для изучения влияния бронхолегочной патологии на результат иммунодиагностики мы проанализировали результаты пробы Манту и пробы с АТР в группе детей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких без туберкулеза, но инфицированных микобактерией туберкулеза (ХНЗЛ).

При сравнении данных иммунодиагностики у детей с ХНЗЛ без туберкулеза мы получили, что у 64 детей ((82%) 95% ДИ [ 71,7–89,8]) проба Манту положительная, у 14 сомнительная ((17,9%) 95% ДИ [ 10,2–28,3]), а на пробу с АТР только у 2 проба положительная ((2,6%) 95% ДИ [ 0,3–8,9]) а отрицательный результат получен у 76 пациентов ((97,4%) 95% ДИ [ 91,0–99,7]).

В группе детей с туберкулезом без сопутствующих заболеваний органов дыхания положительный результат QuantiFERON – GIT был отмечен у 87 пациентов ((93,5%) 95% ДИ [ 86,5–97,6]). В группе пациентов с туберкулезом и сочетанной хронической бронхолегочной патологией положительный результат QuantiFERON – GIT был у 56 пациентов ((86,1%) 95% ДИ [ 75,3–93,5]), а в группе детей с бронхолегочной патологией, но без туберкулеза результаты указанного теста были положительными у 4 пациентов ((5,1%) 95% ДИ [ 1,4–12,6]).

Результаты анализов чувствительности и специфичности иммунологических тестов (табл. 2) показывают, что все три иммунологических теста обладают высокой чувствительностью как при отсутствии ХНЗЛ, так и при сочетании с туберкулезом. Однако при оценке специфичности отмечается низкие ее показатели при использовании п. Манту с 2ТЕ, в отличие от АТР и QuantiFERON – GIT, у которых специфичность находится на достаточно высоком уровне.

Для уточнения влияния неспецифической патологии на результаты иммунологических тестов in vitro и in vivo при наличии изменений, связанных с аллергической и инфекционно-воспалительной патологией, мы сравнили их в двух группах: ХНЗЛ аллер. (n = 42), ХНЗЛ инф.-восп. (n = 36). В результате анализа полученных данных показано, что положительный результат QuantiFERON – GIT+ в группе детей ХНЗЛ аллерг. без туберкулеза наблюдался у 1 пациента ((2,4%) 95% ДИ [ 0,06–12,5]), а в группе ХНЗЛ инф.-восп. у 3 пациентов ((8,3%) 95% ДИ [ 1,8–22,5]).

У 70,7% с аллергическим генезом выявлен положительный результат на пробу Манту, у детей с инфекционно-воспалительным генезом в 91,0% была положительная реакция. На пробу с АТР у детей с аллергическим генезом у 0,8% детей результат был положительный, у 1,6% детей с инфекционно-воспалительным генезом – положительный результат.

Из таблиц мы видим, что практически у всех детей результат на пробу Манту положительный. При этом у детей достоверно отсутствует активный туберкулез, что наглядно видно по результатам на пробу АТР. Полученные результаты были обоснованием для изучения тестов in vitro у этой группы пациентов.

Обсуждение полученных данных

Ранее полученые данные о том, что параметры оценки диагностической ценности пробы с АТР значительно выше, чем пробы Манту с 2 ТЕ. По данным Старшиновой А.А. и соавт. [6][7], прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов кожных проб в развитии туберкулезной инфекции составила для пробы с АТР 82,1 и 85,0% соответственно (для пробы Манту 39,7 и 15,3%). Показатели диагностической значимости пробы с АТР и пробы Манту с 2 ТЕ в диагностике туберкулезной инфекции у подростков [8] составили 97,9 и 10,2% соответственно. Имеются данные о высокой частоте совпадений результатов проб с АТР и QfT [9], что, с одной стороны, подтверждает их достоверность, а с другой – свидетельствует о возможностях взаимной замены при необходимости. Впервые проведено сравнение in vivo и in vitro тестов у детей, имеющих бронхолегочную патологию. Нами установлено, что проба Манту и проба АТР обладает высокой чувствительностью как у детей с туберкулезоми сопутствующей патологией, так и без нее. Однако сомнительных результатов (6,2%) на пробу Манту и отрицательных результатов на пробу с АТР (9,2%) в группе с туберкулезом и сопутствующей патологией легких оказалось больше, чем в группе с изолированным туберкулезом, где сомнительных результатов на пробу Манту было 2,2% и отрицательных результатов на пробу с АТР 3,2%. Отсюда можно сделать вывод, что у детей с сопутствующей туберкулезу бронхолегочной патологией результаты пробы Манту имеют некоторое отличие от результатов пробы у детей с изолированным туберкулезом.

Проанализировав результаты пробы Манту в группе детей только с хроническими неспецифическими заболеваниями, но инфицированных МБТ, мы подтвердили ранее полученные данные, что проба Манту может быть положительной в результате многих других факторов, кроме активной туберкулезной инфекции. В нашем случае оказывает влияние аллергическая или инфекционно-воспалительная патология легких, которая приводит к искажению полученных результатов иммунодиагностики и соответственно к трудностям в диагностике туберкулеза. При этом сомнительные результаты значительно чаще встречается в группе с аллергопатологией, чем с инфекционно-воспалительным процессом (73,9% против 26,1%). Достоверность результата на пробу Манту невысокая по сравнению с пробой АТР. Это подтверждает, что аллергическая и инфекционно-воспалительная патологии легких оказывают влияние на результаты пробы Манту и у этой группы имеется тенденция к измененной чувствительности к тестам, что связано с тяжелой аллергической реакцией и снижением иммунного ответа. В таком случае in vitro диагностика предпочтительнее, так как QuantiFERON-тест обладает высокой чувствительностью притуберкулезном процессе, независимо от наличия ХНЗЛ.

Выводы

1. Проба Манту и проба с АТР обладает высокой чувствительностью как у детей с туберкулезом и сопутствующей бронхолегочной патологией, так и без нее. Но специфичность пробы Манту в группе ХНЗЛ + ТБ ниже, чем специфичность пробы с АТР.
2. QuantiFERON-тест обладает высокой чувствительностью при туберкулезном процессе, независимо от наличия ХНЗЛ. Также QuantiFERON-тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью у детей инфицированных МБТ при наличии ХНЗЛ.
3. Дети с ХНЗЛ инфекционно-воспалительного характера нуждаются в поэтапном обследовании с применением in vivo тестов и при необходимости in vitro. Детям с ХНЗЛ аллергического характера показано проведение теста in vitro уже на первом на первом этапе.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.