Stenotrophomonas maltophilia как возбудитель имплантат-ассоциированной инфекции у пациентов травматолого-ортопедического профиля

Stenotrophomonas maltophilia является аэробной неферментирующей грамотрицательной палочкой, обладает природной резистентностью ко многим группам антимикробных препаратов. S. maltophilia – оппортунистические бактерии, вызывающие инфекции ротовой полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, желчевыводящих и мочевыводящих путей, эндофтальмит, эндокардит, абсцессы печени, менингит и сепсис [1–4].

S. maltophilia проявляет различные механизмы резистентности к антибиотикам, включая карбапенемы, β-лактамы и аминогликозиды [5]. При этом независимо от географического происхождения изоляты S. maltophilia обладают высоким уровнем молекулярной гетерогенности, что, по-видимому, связано с широким распространением микроорганизма в окружающей среде [6][7].

Из-за относительно низкой вирулентности S. maltophilia остается открытым вопрос, является ли этот вид бактерий колонизатором или истинной причиной инфекции. Инфекция S. maltophilia редко встречается у иммунокомпетентных лиц, однако эти бактерии часто регистрируют у пациентов с ослабленным иммунитетом и хроническими соматическими заболеваниями [8]. К факторам риска инфицирования S. maltophilia относят хронические респираторные патологии, иммунодефицит, пролонгированное применение антибиотиков (особенно карбапенемов), длительное пребывание пациента в стационаре или госпитализацию в отделение интенсивной терапии, а также наличие имплантатов, что особенно актуально в травматологии и ортопедии [6][8].

Подавляющее число хирургических вмешательств на опорно-двигательном аппарате сопровождается установкой временной или постоянной металлоконструкции (фиксаторы, винты, пластины, эндопротезы). В случае экзогенного и/или эндогенного инфицирования оперированного локуса существует риск развития имплантат-ассоциированной инфекции, которая в случае хронизации инфекционного процесса значительно ухудшает качество жизни пациента, требует продолжительной госпитализации, повторных оперативных вмешательств и длительной дорогостоящей антибиотикотерапии [9–11].

Цель настоящей работы состояла в оценке этиологической значимости S. maltophilia в развитии имплантат-ассоциированной инфекции у пациентов травматолого-ортопедического профиля.

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ частоты выделения S. maltophilia от пациентов, находящихся на лечении в центре по поводу перипротезной инфекции и/или остеомиелита с 1 января 2005 года по 31 декабря 2020 года. Эпидемиологический анализ результатов бактериологических исследований выполняли с применением программы «Система микробиологического мониторинга Микроб-2». Критерием включения в исследование было выделение S. maltophilia из биоматериала пациентов с ортопедической имплантат-ассоциированной инфекцией. Материалом для исследования служили тканевые биоптаты, раневое отделяемое, аспират из области установки металлоконструкции и удаленные металлоконструкции. В случае выделения фенотипически идентичных штаммов из различного биоматериала от одного пациента их рассматривали как один случай.

Выделение клинических изолятов S. maltophilia выполняли методиками, утвержденными в клинике центра в соответствии с международными стандартами микробиологических исследований, а также в соответствии с приказом № 535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений», действующим до 24.08.2020 года. Видовую идентификацию осуществляли на панелях Microlatest (Erba Lachema) с помощью iEMS Reader MF (Labsistems, Финляндия). С 2011 года чувствительность к триметоприму/сульфаметоксазолу оценивали в соответствии с требованиями EUCAST (v.1–v.10). С 2011 по 2019 г. изолят считали «резистентным» (R) при пограничных значениях диаметров зон подавления роста (ЗПР) менее 16 мм, «чувствительным» (S) – при ЗПР ≥ 16 мм. С 2020 года штамм расценивали как «резистентный» при ЗПР < 16 мм, «чувствительным при увеличенной экспозиции антимикробного препарата» (I) – при ЗПР от 16 до 49 мм, как «чувствительный при стандартном режиме дозирования» – при ЗПР ≥ 50 мм.

Статистическую обработку выполняли с использованием программы Statistica. Данные представлены в относительных величинах. Для анализа различий между долями чувствительных к антибиотику культур использовали Z-критерий Фишера стандартного нормального распределения. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования

С 2005 по 2020 год от пациентов с имплантат-ассоциированной ортопедической инфекцией выделена 20 631 культура различных видов бактерий, в том числе 8,1% (1661) неферментирующих грамотрицательных бактерий (НГОБ). Доля S. maltophilia составила 0,33% (69 из 20 631) в общем спектре возбудителей и 4,2% в структуре НГОБ (рис. 1).

Максимальное количество изолятов S. maltophilia регистрировали в 2009 году – 11, минимальное в 2005 и 2013 гг. – по 1. Доля выделения S. maltophilia варьировала в пределах от 0,16 до 1,04% (рис. 2), при этом отмечена тенденция к снижению частоты регистрации данного вида у пациентов ортопедического профиля за последние 8 лет.

В половине случаев культуры S. maltophilia изолировали из интраоперационных тканевых биоптатов, в 30% случаев – из раневого отделяемого, на остальные источники совместно приходилось 20%, при этом в ряде случаев S. maltophilia регистрировали в нескольких образцах, полученных от одного пациента (рис. 3).

Из 69 идентифицированных культур только в 13% случаев (n = 9) S. maltophilia была единственным возбудителем ортопедической инфекции. В 89% S. maltophilia выделяли в составе микробных ассоциаций (рис. 4). На долю ассоциаций двух видов бактерий приходилось 56,7%, трех – 26,7%, четырех – 16,7%.

В 65% случаев в составе микробных ассоциаций со S. maltophilia (39 из 60) изолировали представителей грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. – 52% и Enterococcus spp. – 13%. Совместное присутствие S. maltophilia с другими НГОБ регистрировали в 18% (11 из 60) случаев.

Ретроспективный анализ антибиотикограмм выделенных штаммов S. maltophilia показал, что к триметоприму/сульфаметоксазолу были чувствительны 35 культур (63,6%), устойчивы – 14 (25,5%), остальные характеризовались чувствительностью только при повышенной экспозиции препарата. При этом установлено увеличение доли чувствительных к данному антибиотику культур S. maltophilia с 63% в 2009–2014 гг. до 81% в 2015–2019 гг., однако эти различия не были статистически значимы (р = 0,08) (табл. 1).

При этом большинство штаммов, которые ранее могли быть отнесены к чувствительным, интерпретированы в соответствии с критериями оценки 2020 года как чувствительные при увеличенной экспозиции препарата (I) – 75%.

Обсуждение полученных результатов

Повсеместное распространение S. maltophilia характеризуется множественной лекарственной устойчивостью и продукцией различных цитотоксических ферментов [6]. S. maltophilia входит в число шести основных видов бактерий, выделенных от пациентов с пневмонией, находящихся в отделениях интенсивной терапии, и является ведущим карбапенем-резистентным грамотрицательным возбудителем, изолированным при инфекциях крови в США [1]. По нашим данным, в биоматериале пациентов с ортопедической инфекцией установлено 69 штаммов S. maltophilia, что указывает на этиологическую значимость данного вида бактерий в развитии имплантат-ассоциированной инфекции.

Частота выделения S. maltophilia как компонента смешанной инфекции дыхательных путей и кровотока составляет 33–70% [12–14]. В нашем исследовании в 89% случаев S. maltophilia регистрируется в составе микробных ассоциаций. По-видимому, высокий процент выделения S. maltophilia совместно с другими видами бактерий связан с наличием ортопедических имплантатов у пациентов ортопедического профиля.

В ряде исследований показано, что S. maltophilia обладает способностью формировать биопленки на некоторых биотических и абиотических поверхностях [15], в том числе и совместно с другими видами бактерий [1]. Существование S. maltophilia в составе полимикробных биопленок даже при низкой вирулентности ее штаммов повышает риск горизонтальной передачи генов антибиотикорезистентности другим видам бактерий [15]. При этом перенос генетического материала между сессильными формами бактерий происходит с большей скоростью, чем между планктонными клетками. Этому способствует усиление межбактериального взаимодействия за счет ограничения подвижности бактерий в составе биопленок. Таким образом, биопленки можно рассматривать как резервуары генетического разнообразия, где S. maltophilia является источником генов резистентности для других видов бактерий. При полимикробных вариантах инфекции межмикробное взаимодействие может влиять на течение инфекционного заболевания [1][14].

Триметоприм/сульфаметоксазол отдельно или в комбинации с другими препаратами считается средством выбора при лечении инфекции, вызванной S. maltophilia [1]. В нашем ретроспективном исследовании уровень резистентности к данному антибиотику составил 25,5%, а количество резистентных штаммов уменьшилось с 37 до 19% (р = 0,08). Напротив, L.F. Hu и соавт. [16] показали, что за 10-летний период процент изолятов S. maltophilia, устойчивых к триметоприму/сульфаметоксазолу, значительно вырос с 29,7% в 2005–2009 гг. до 47,1% в 2010–2014 гг. (р = 0,02), при этом данные изоляты характеризуются множественной лекарственной устойчивостью. Авторы рекомендуют обращать внимание на возможность развития инфекции, обусловленной полирезистентными штаммами S. maltophilia у госпитализированных пациентов пожилого возраста и с другими факторами риска [16].

Помимо природной устойчивости S. maltophilia к антибиотикам, трудности в подборе этиотропной терапии обусловлены ограниченным перечнем препаратов, для которых EUCAST v.12 регламентирует контрольные точки определения чувствительности – только триметоприм/сульфаметоксазол и цефидеракол (не зарегистрирован в РФ). Это обстоятельство требует поиска новых эффективных средств борьбы с данным возбудителем и разработки критериев оценки чувствительности.

Отметим, что выполненное нами исследование имеет ряд ограничений. Так, в анализируемый период используемые ручные методы диагностики, а также имеющиеся на тот момент автоматизированные системы идентификации НГОБ основывались на ферментации углеводов. S. maltophilia является бактерией, обладающей слабовыраженной биохимической активностью, что могло приводить к ложной идентификации. В течение анализируемого периода в EUCAST произошли изменения критериев интерпретации чувствительности S. maltophilia к триметоприму/сульфаметоксазолу, что могло оказать влияние на интерпретацию полученных результатов, а методику серийных разведений для подтверждения резистентности штамма не использовали в рутинной практике.

S. maltophilia в большинстве случаев находится в ассоциации с другими видами бактерий, что ограничивает выбор препаратов для таргетной терапии, а наличие факторов риска у пациентов с ортопедическим имплантатом способствует реализации вирулентного потенциала возбудителя.

Заключение

За период наблюдения в течение 16 лет доля S. maltophilia в спектре возбудителей имплантат-ассоциированной инфекции у пациентов ортопедического профиля составила 0,33%, при этом за последние 5 лет отмечали снижение числа устойчивых к триметоприму/сульфаметоксозолу штаммов. Наличие множества детерминант устойчивости к антибиотикам, существование в составе микробных ассоциаций и риски со стороны пациентов, включающие установку имплантатов, пожилой возраст и наличие сопутствующей соматической патологии, являются причиной неэффективности проводимого лечения. Инфекции, вызванные S. maltophilia, характеризуются существенным ограничением выбора препаратов в случае непереносимости пациентом триметоприма/сульфаметоксозола или резистентности изолята. Штаммы S. maltophilia, выделенные из двух и более образцов биоматериалов, следует рассматривать как этиологический фактор имплантат-ассоциированной инфекции у пациентов травматолого-ортопедического профиля.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.