Т-клеточная лимфома, неспецифицированная с кожными проявлениями эритродермии. Клинический случай

Нодальные периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют довольно редкую группу лимфопролиферативных заболеваний, субстратом которых является зрелый (посттимический) активированный Т-лимфоцит. Несмотря на различные патоморфологические и биологические особенности, нодальные Т-клеточные лимфомы за редким исключением представляют собой агрессивные заболевания с крайне неблагоприятным прогнозом [1].

Периферические Т-клеточные лимфомы диагностируются примерно в 10% случаев всех неходжкинских лимфом [2][3]. В этой группе лимфом наиболее распространенным подтипом является периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная (ПТКЛн, 26%), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ, 19%), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ): позитивная по киназе анапластической лимфомы (ALK-позитивная) (7%) и ALK-негативная (6%) [4][5].

Группа ПТКЛ гетерогенна, в связи с чем помимо общей клинической картины (слабость, ночная потливость, повышение температуры тела, снижение массы тела) для некоторых нозологических форм специфичны определенные клинические признаки [6]. При ПТКЛн заболевание чаще манифестирует с увеличения лимфатических узлов любой локализации и специфических симптомов, характерных для определенной локализации очагов поражения. Так, при поражении кожных покровов отмечается зуд, эритематозные очаги различных размеров, узлы.

Диагноз ПТКЛ устанавливается на основе патологоанатомического исследования биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) 2017 г.

Клинический случай

В дерматовенерологическое отделение КГБУЗ «Краевой кожно-венерологический диспансер» в январе 2021 года поступил мужчина 53 лет с жалобами на интенсивный зуд кожи, разлитую эритему с ноября 2020 года. Высыпания локализованы на коже лица, шеи, туловища, плеч, бедер. Очаги разлитой эритемы размером больше ладони, полигональных очертаний, с четкими границами, без признаков экскориаций и шелушения. При обследовании ОАМ (общий анализ мочи), БАК (биохимический анализ крови) без патологии. В КАК (клиническом анализе крови) лейкоцитоз 13×10⁹л. Установлен клинический диагноз: Дерматит неуточненный L 30.9. Выписан с клиническим улучшением на терапии р-ром бетаметазон 7 мг/мл 1,0 1р/неделю.

В амбулаторных условиях проведено гистологическое исследование (ПГИ): в исследуемых препаратах кусочки кожи, эпидермис с явлениями нарушения дифференцировки, очагового акантоза. Субэпидермально определяется неширокий очаговый половидный полиморфноклеточный инфильтрат, окружающий мелкие кровеносные сосуды капиллярного типа, с преобладанием в нем малых лимфоцитов с плотным хроматином ядра, примесью гистиоцитов, небольшого количества плазматических клеток, клетки лежат рыхло. Пилосебоцейные комплексы без патологических изменений, в глубоких слоях дермы потовые железы. Заключение: морфологическая картина подозрительна на предмет эритематозной стадии грибовидного микоза. Выявленные изменения могут иметь место при хронических дерматозах. Для верификации необходимо проведение иммуногистиохимическое (ИГХ) исследования, комплекса клинико-лабораторных исследований.

Результаты ИГХ исследования. Клетки лимфоидноклеточного инфильтрата тотально выражено мембранно экспрессируют антитела CD3 (кластер дифференцировки (англ. cluster of differentiation), СD5, CD4, реакция с антителом СD8 в небольшой части клеток. Среди основного клеточного пула дискретно рассеяны клетки позитивные с антителом MUM-1. Индекс пролиферативной активности Ki-67 до 10%. Реакция с другими используемыми в диагностической панели антителами негативна. Заключение: морфологическая картина и МГХ профиль может иметь место при эритематозной стадии грибовидного микоза, однако для установления диагноза необходимы проведение клинико-морфологического сопоставления и динамическое наблюдение, так как выявленные изменения неспецифичны, могут наблюдаться и при реактивных состояниях.

ПГИ (09.03.21): морфологическая картина подозрительна на предмет эритематозной стадии грибовидного микоза, выявленные изменения могут иметь место при хронических дерматозах.

ИГХ (18.03.21): клетки лимфоидоклеточного инфильтрата тотально выраженно мембранно экспрессируют а/т СD3, CD5, CD4, реакция с а/т CD8 в небольшой части клеток; среди основного клеточного пула дискретно рассеяны клетки позитивные с MUM-1; Ki-67 до 10%.

Морфологическая картина и иммуногистиохимический профиль может иметь место при эритематозной стадии грибовидного микоза, но для установления диагноза необходимо проведение клинико-морфологического сопоставления, так как выявленные изменения неспецифичны и могут наблюдаться и при реактивных состояниях.

Консультация гематолога 22.03.21. В настоящее время четких данных в пользу кожной лимфомы, синдрома Сезари нет. Возможно эритематозная стадия грибовидного микоза. Динамическое наблюдение. Рекомендовано: лечение по плану дерматолога.

Ухудшение кожного процесса с марта 2021 года.

В мае 2021 года повторно госпитализирован в дерматовенерологическое отделение. Диагноз: Периферическая Т-клеточная лимфома С 84.4 получал курс ПУВА-терапии (метод лечения, который включает использование фотоактивного вещества (псоралены – класс фурокумаринов) совместно с облучением кожи длинноволновым ультрафиолетовым излучением) с ухудшением кожного процесса, который приобрел универсальный характер в виде эритродермии, беспокоит сильный, нестерпимый зуд кожи. БАК (биохимический анализ крови), ОАМ (общий анализ мочи) без патологии. В КАК (клинический анализ крови) от 18.05.21 лейкоцитоз 10,6×10⁹л, у 13% лимфоцитов более крупные размеры, интенсивно базофильная цитоплазма, неправильная форма ядра и многоядерность, мозговидная структура хроматина.

Позитронно-эмиссионная томография и компьютерная томография (ПЭТ/КТ) 03.06.2021. Заключение: картина лимфаденопатии лимфоузлов околоушной области, зоны шейных, подмышечных, паховых, наружных подвздошных лимфоузлов с метаболической активностью, подозрительных на лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ).

Осмотрен гематолога 18.06.2021: Лимфопролиферативное заболевание неуточненное. Susp. T-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз), с поражением периферических лимфоузлов всех групп? По результатам ПЭТ от 03.06.2021: по данным ПЭТ/КТ картине ЛАП лимфоузлов околоушной зоны, шейных, подмышечных, паховых, наружных подвздошных лимфоузлов с метаболической активностью, подозрительно на ЛПЗ.

С августа по сентябрь 2021 года при повторной госпитализации в дерматовенерологическое отделение в связи с ухудшением в течении кожного процесса, выраженным зудом, назначен метотрексат 20 мг/неделю, без значительного эффекта.

В КАК лейкоцитоз до 22×10⁹л. Данные изменения КАК представлены в таблице. В мазках крови более 95% лимфоидных клеток – это крупные, размером с с/я нейтрофил, клетки с неправильной формой ядер, одной или двумя нуклеазами, цитоплазмой с краевой базофилией и вакулиолизацией, пролимфоциты?

В августе 2021 года пациент неоднократно являлся в ККЦО для биопсии лимфатического узла. Манипуляция не проводилась ввиду отказа хирурга из-за поражения кожных покровов, что увеличило время диагностики. В сентябре 2021 года выполнена биопсия лимфатического узла для уточнения диагноза.

ПГИ лимфатического узла № 6375/2021 + ИГХ № 1168 (13.09.21) CD 45⁺ CD3⁺ CD5⁺ CD10^– CD20^– CD23^– cyclin D1- DCL6^– Ki-67 = 15%; периферическая лимфома Т-клеточная неуточненная (Краевой клинический центр онкологии – ККЦО).

Гистологическое исследование № 6375/2021 от 13.09.21. Объект исследования: паховый лимфоузел. Микроописание: лимфатический узел с утолщенной капсулой. Рисунок строения лимфоидной ткани тотально стерт за счет диффузной пролиферации лимфоидных клеток преимущественного малого размера с округловатой формой ядра и комковатым ядерным хроматином, примесью клеток по типу параиммунобластов и пролимфоцитов. Отмечается очаговая инфильтрация лимфоидными элементными капсулы и перинодальной жировой клетчатки. Отчетливые лимфоидные фолликулы отсутствуют, синусы не контурируются. Некрозы и гранулемы не определяются.

ИГХ исследование № 1168 от 10.09.21 и 13.09.21 с антителами CD3 (LN 10) CD5 (4C7) CD10 (56C6) CD20 (MJ1) CD23 (1B12) CD34 (QBEnd/10) CD45 (X15/99) CD79a (11E3) BCL6 (LN22) Cyclin D1 (SP4) MUM1 (MUM1p) TdT (SEN28).

Результат: клетки опухолевого пула тотально выражено мембранно экспрессируют антитела CD45, CD3, CD5. Индекс пролиферативной активности Ki-67 в пределах 10–15%. В корковом слое визуализируются единичные мелкие зоны остаточных редуцированных центров вторичных лимфоидных фолликулов выраженно мембранно позитивные с антителами CD20, CD10, CD23 (с наличием сети ФДК), ядерно позитивные с антителом BCL-6.

Иммунофенотип опухоли CD45⁺, CD3⁺, CD5⁺, CD10^–, CD20^–, CD23^–, Cyclin D1-, BCL-6-, Ki-67 15%.

Патолого-гистологический диагноз: С 84.4 Периферическая Т-клеточная лимфома (ККЦО).

ПГИ № 4975/2021 (10.10.21): морфологическая картина неходжскинской лимфомы, наиболее вероятно Т-клеточной.

ИГХ № 123 (20.10.21). Заключение: морфологическая картина и ИГХ профиль соответствует лимфоме с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неспецифицированной.

ИГХ № 90/2023. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип очагово-интерстициального поражения костного мозга при Т-клеточной лимфоме с объемом поражения около 20%. С учетом предыдущего исследования ткани лимфатического узла (№ 495 за 2021 г.) имеет место поражение костного мозга при лимфоме с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неспецифицированной.

С октября 2021 года пациент взят на лечение в гематологическое отделение КГБУЗ «Краевая клиническая больница имени профессора С.И. Сергеева» с диагнозом: основной – лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неспецифицированная с первичным поражением лимфоузлов околоушной области, зоны шейных, надключичных, подмышечных, паховых. Наружных подвздошных лимфоузлов, кожи, IV стадии, впервые выявленная 10.2021.

На фоне проводимого специфического лечения в условиях гематологического отделения кожный процесс купировался полностью. Пациенту проведено 4 курса химиотерапии (ХТ) по схеме CHOEP (циклофосфан, доксирубицин, винкристинэтопозид, преднизолон) с ноября 2021 года по февраль 2022 года. ПО ПЭТ/КТ от 05.04.22 признаки прогрессирования заболевания. Переведен на терапию брентуксимаб ведотин (БВ) с апреля 2022 года, переносимость удовлетворительна. В динамике редукция лимфоузлов, купирование зуда, значительное уменьшение шелушения и гиперемии кожи.

В 2022 году получал терапию БВ с положительным эффектом. В начале 2023 года ввиду отсутствия препарата нарушена схема введения. С января 2023 года кожный процесс приобрел характер эритродермии.

ИГХ № 90/2023. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип очагово-интерстициального поражения костного мозга при Т-клеточной лимфоме с объемом поражения около 20%. С учетом предыдущего исследования ткани лимфатического узла (№ 495 за 2021 г.) имеет место поражение костного мозга при лимфоме с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неспецифицированной.

В мае 2023 года госпитализирован в неврологическое отделение КГБУЗ «Краевая клиническая больница имени профессора О.В. Владимирцева» с симптоматикой острого нарушения мозгового кровообращения с последующим летальным исходом.

Обсуждение

Первичные кожные лимфомы представлены широким спектром нозологических форм, имеющих различное клиническое проявление, диагностические критерии, прогноз и терапевтические опции. Определение экспрессии CD30 антигена на опухолевых клетках имеет вариабельную характеристику в группе Т-клеточных лимфопролифераций с первичным вовлечением кожи, так, при CD30⁺ кожных лимфомах [8].

Использование таргетной терапии, а именно моноклонального CD30-антитела, соединенного с цитостатиком, повышает терапевтические возможности в тех ситуациях, где рутинные лечебные опции оказываются неэффективными. Впервые эффективность БВ была оценена при рефрактерных формах нодальных анапластических лимфом – общий ответу пациентов как минимум после 3 линий высокодозной химиотерапии был получен в 86% случаев. Успешный опыт применения препарата способствовал расширению его использования при других лимфомах, включая кожные Т-клеточные опухоли. Также важным и инновационным является сохранение эффективности препарата и при низкой экспрессии антигена CD30 в ряде заболеваний [9].

Наш клинический случай с рецидивирующим течением ПТКЛ и рефрактерной к 1-й линии терапии по схеме CHOEP показал высокую чувствительность опухолей к проведению таргетной терапии. Удалось достичь полного клинического ответа на фоне мототерапии БВ, который, к сожалению, пришлось прервать по экономическим обстоятельствам. Применяемые ранее методы воздействия не приводили к продолжительной ремиссии.

Заключение

Таким образом, представленный клинический случай течения периферической Т-клеточной лимфомы, неспецифицированной с экстранодулярным поражением кожного покрова, представляет затруднения в диагностическом плане, так как увеличение периферических лимфоузлов и изменения лейкоцитарной формулы отмечалось на 10-й месяц от момента появления первых симптомов ПТКЛ. Также представленный клинический случай демонстрирует положительный клинический эффект на фоне мототерапии БВ.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.