Клинико-эпидемиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является нозоформой острой природно-очаговой хантавирусной инфекции, постоянно регистрируемой на Евроазиатском континенте [1][2]. Вторая нозоформа, хантавирусный кардиолегочный синдром (ХКЛС), регистрируется только в странах Северной и Латинской Америки [3]. В России в разные годы ГЛПС занимает лидирующее место среди всех природно-очаговых инфекций [3], с устойчивой тенденцией к снижению заболеваемости в последнее десятилетие (4,9 на 100 тыс. населения).

Возбудителями ГЛПС являются Orthohantavirus puumalaense и Orthohantavirus dobravaense в евро-пейской части России, носителями которых являются рыжая полевка и кавказская лесная мышь [4][5]. На территории Приморского края Orthohantavirus haantanense (дальневосточный вариант вируса Hantaan и его генотип Amur), природными хозяевами которых являются мыши рода Apodemus (восточный подвид полевой и восточноазиатской мыши) и Orthohantavirus seoulense в популяции серой крысы [6][7]. Многолетний клинико-эпидемиологический мониторинг, географическое положение региона, граничащего с Китаем, мировым лидером по заболеваемости, определяет ГЛПС в Приморском крае как актуальную, весьма значимую для практического здравоохранения инфекцию. Особое значение распространение ГЛПС обретает с учетом ее принадлежности к непредсказуемым заболеваниям, частоты тяжелых форм, высокой летальности и трудности клинической диагностики.

Целью работы является оценка эпизоотической ситуации и клинико-эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС в Приморском крае за последние в период 2019–2023 гг. в зависимости от характера эпидемического очага, генотипа ортохантавируса, клинико-патогенетических проявлений инфекции, особенно в ранние фазы болезни.

Материалы и методы исследования

Ретроспективный клинико-эпидемиологический анализ проведен у 149 пациентов ГЛПС, находившихся в инфекционных стационарах Приморского края за последние 5 лет. У всех пациентов диагноз подтвержден серологически (непрямой иммунофлуоресцентный анализ с коммерческой тест-системой «Диагностикум ГЛПС, поливалентный», ФГБНУ, г. Москва) и/или иммуноферментным методом обнаружения специфических антител коммерческих наборов ВектоХанта IgM и ВектоХантаIgG (ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово). Косвенное определение генотипа ортохантавируса считали возможным путем подробного изучения эпидемиологии, районирования предполагаемого места заражения, клинической картины каждого случая заболевания ГЛПС.

Для изучения эпизоотического процесса в популяциях мелких млекопитающих (ММ) использовали следующие показатели: численность и инфицированность на 100 ловушко/ночей (л/н) согласно общепринятой методике. Инфицированность ММ определяли по наличию антигена ортохантавируса в легких и/или специфических антител в крови. Для обнаружения специфического антигена в 10% суспензии легких в иммуноферментном анализе (ИФА) использовали коммерческую тест-систему «Хантагност».

Статистический анализ медицинских данных проводили с использованием программы Microsoft Excel с вычислением процентного соотношения критериев оценки.

Результаты исследования

За анализируемый период (2019–2023 гг.) в При-морском крае отмечено значительное снижение уровня заболеваемости ГЛПС: с 2,6 в 2019 году до 1,6 тыс. населения в 2023 году, причем тренд снижения соответствует таковому в России (рис.). Заболеваемость регистрировалась на большинстве территорий: сельский эпидочаг с циркуляцией Hantaan и его геноварианта Amur (97 пациентов) и городской эпидочаг с преимущественной циркуляцией Seoul (52 пациента), хотя такое деление эпидемиологически условно, так как в поселках и пригородах края давно сформирован смешанный очаг трех ортохантовирусов [2].

При сопоставлении уровней заболеваемости в исследуемый период и результатов эпизоотических исследований в природных очагах инфекции отмечен подъем эпидемического процесса в популяциях полевой и восточноазиатской мыши. В 2019 году заболеваемость ГЛПС оставалась на среднемноголетнем уровне (2,7 на 100 тыс. населения), но характеризовалась подъемом эпизоотического процесса в популяциях как полевой, так и восточноазиатской мышей (численность 22,6, инфицированность 0,7 на 100 л/н). Причем при распределении случаев ГЛПС в отдельных районах края (Тернейский, Кавалеровский, Лазовский) заболеваемость была повышенной (соответственно 9,0; 8,4; 7,7 на 100 тыс. населения). В 2020–2021 годах общая заболеваемость ГЛПС резко снизилась (1,53–0,7), но при напряженной эпидситуации в Хорольском районе (22,5), хотя эпизоотический процесс в популяции полевой мыши достиг пика с мозаичным включением новых территорий (численность 15,0–19,0 и инфицированность 2,5–4,0 на 100 л/н в Спасском и Ханкайском районах). Продолжающийся подъем инфицированности восточноазиатской мыши (численность и инфицированность 26,6 и 6,7 на 100 л/н) определил высокую заболеваемость в Пожарском и Кавалеровском районах (26,0 и 8,5 на 100 тыс. населения), что характерно для этой популяции [8][9]. В 2022–2023 общекраевая заболеваемость выросла более чем в два раза на 14 территориях. Во Владивостоке заболеваемость оставалась стабильной, соответствуя среднемноголетней численности серой крысы (численность 10,0; инфицированность 4,5 на 100 л/н.).

Средний возраст заболевших ГЛПС составил 39,9 ± 3,1 года, традиционно преобладали мужчины 107 (74,8%). Социальная структура заболевших мало отличалась от таковой в предыдущие годы [9]: сельскохозяйственные и лесные работники, охотники, туристы, сборщики дикоросов. В городском очаге преобладали работники складов, магазинов, мастерских, гаражей. Вся заболеваемость за анализируемый период была спорадическая, вспышек не наблюдалось. Групповая заболеваемость в 2021–2022 гг. составила 9 жителей с. Красный Яр на территории Национального парка «Бикин». Статистика заболеваемости ГЛПС последних лет показывает абсолютное доминирование среднетяжелых (74,5%) и тяжелых (23,5%) форм инфекции (табл. 1), причем сельский очаг традиционно характеризовался более тяжелыми формами (27,8%), чем городской [10]. Легкие формы, склонные к спонтанному выздоровлению, регистрировались редко (2,01%). Приморский край традиционно отличался высокой летальностью в разные годы (3,2–9,5%), в 2023 году – 11,5%, причем у одного пациента диагноз ГЛПС был установлен и подтвержден на аутопсии. В 2021 году умерших не зарегистрировано, что, возможно, связано с пандемией новой коронавирусной инфекции, характеризующейся тяжелым течением, сходством патогенеза и клинико-морфологического комплекса патологии, вероятностью неправильного статистического учета этих инфекций.

Обсуждение полученных данных

Эпидемиологические аспекты. Низкий уровень заболеваемости обычно связан со снижением популяционной численности и инфицированности грызунов – носителей ортохантавирусов, кинетикой хронической эндогенной инфекции, что обуславливает низкую эпизоотическую активность природных очагов [11]. Исследуемый пятилетний период отличался продолжительным подъемом эпизоотической активности восточноазиатской мыши – природного носителя генотипа Amur ортохантавируса Hantaan. В активной стадии отмечался рост доли зверьков с антигеном в легких и других органах, экскретирующих вирус во внешнюю среду, а также присутствие у значительной части грызунов антител низкой авидности, что отражает факт недавнего инфицирования. В городских очагах наиболее опасным с эпидемической точки зрения остается проживание на нижних этажах многоэтажных домов (23% случаев заражения с обнаружением РНК ортохантавируса получено в пробах воздуха, что четко подтверждает воздушно-пылевой (аэрозольный) путь заражения человека. При инфицировании имеет значение степень загрязнения экскрементами и мочой инфицированных грызунов, длительность пребывания там человека [11]. Эти факторы тесно связаны с развитием манифестного течения ГЛПС и являются эпидемиологическими критериями тяжести инфекции. Реальной причиной снижения заболеваемости за последние годы являются и дефекты выявления инфекции. К ним относятся ошибочная клиническая диагностика, отсутствие специфического лабораторного тестирования при жизни пациента и трупного материала, недостаточное обследование эпидочагов.

Клинические аспекты. Полиморфизм клинической симптоматики обуславливает трудность ранней диагностики болезни. Диагноз ГЛПС первоначально установлен у 76,5% пациентов. Клиническая картина у 149 пациентов отражала классический вариант течения болезни: острое начало с манифестацией общетоксического синдрома: лихорадка, головная боль, миалгии, артралгии, общий дискомфорт в самочувствии, связанных с виремией и системной продукцией провоспалительных цитокинов сосудистым эндотелием. Известно, что ортохантавирус не обладает цитолитическим эффектом, реплицируясь в эндотелии микроциркуляторного русла органов-мишенях (легкие, почки, печень) без повреждения, вызывая острое иммунное воспаление, реализация которого определяется агрессивностью клеток-эффекторов иммунного ответа макроорганизма [12]. Морфологический маркер иммунного воспаления при ГЛПC – резкое повышение сосудистой проницаемости, преобладание экссудативных тканевых процессов, инициация геморрагических и ишемических некрозов [13]. Полифункциональность эндотелия обуславливает раннее развитие синдрома гемодинамических микроциркуляторных расстройств (гипотония, обмороки, менингизм, нарушение зрения, характерная гиперемия и одутловатость кожи лица). Кардинальный синдром ГЛПС – острая почечная недостаточность (ОПН) развивается в конце первой недели заболевания. В этот период возникают жажда, рвота, болевой синдром в животе и поясничной области, олигурия, типичные изменения в урограмме: макрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, быстрое нарастание азотемии, отек паренхимы на УЗИ почек (синдром «выделенных пирамидок») отмечалась также у большинства пациентов (59,7%) Параллельно с ОПН нарастает геморрагический (ДВС) синдром, проявляющийся петехиальной линейной сыпью и экхимозами на коже, слизистых (у 49 пациентов – 32,8%). Тромбоцитопения является патогномоничным симптомом ГЛПС, маркером ранней фазы даже при легких формах инфекции [14]. Оценка значимости критериев тяжести заболевания определялась не только совокупностью ключевых клинико-патогенетических синдромов, но и ранними сроками их появления, быстрыми темпами их нарастания (табл. 2). Замечено, что при адекватной терапии регресс клинико-лабораторных признаков ОПН довольно быстрый (3–4 дня), что можно считать прогностическим критерием выздоровления.

Диарея (19 пациентов – 12,7%) и цитолиз (2–3 нормы) в ранний период также отражали тяжесть инфекции. Пульмонарный синдром, свойственный больше ХКЛС, наблюдается и при ГЛПС и расценивается как критерий тяжести течения [15]. Рентгенологические признаки ОРДС I-II степени отмечены у 11 пациентов тяжелыми формами, двусторонняя пневмония и отек легких при аутопсии у 5 умерших больных. Непосредственными причинами смерти у 11 человек в ранние сроки болезни (5–6 дни) был инфекционно-токсический шок (4 пациента), разрывы капсулы почки и массивные желудочно-кишечные кровотечения (2 пациента). У остальных пациентов, умерших в более поздние сроки заболевания (9–16 дни), наблюдалась полиорганная недостаточность с прогрессированием ОПН и ДВС-синдрома.

Лечение ГЛПС до настоящего времени является нерешенной проблемой. Этиотропная терапия рибавирином, особенно при приеме внутрь, малоэффективна и плохо переносится пациентами, больные легкими и среднетяжелыми формами в ней не нуждаются. Стандартная патогенетическая терапия складывается из парентерального введения гипертонических растворов глюкозы (40, 20%) 100,0–200,0 мл (с расчетной дозой инсулина), хлорида натрия (10%) 20,0–40 мл и бикарбоната натрия (4%) 100–200 мл. Причем объем жидкости, введенной внутрь и парентерально в сутки, не должен превышать потери ее с мочой, рвотой и диареей не более 500 мл. Цель таких инфузий – уменьшение сосудистой проницаемости и гипергидратации тканей. Следует предостеречь от раннего назначения любых антибиотиков, введение кортикостероидов, вазопрессоров должно быть обосновано и кратко-временно. Важно вовремя определить показания к гемодиализу, при этом тромбоцитопения не является противопоказанием к процедуре.

Заключение

Приморский край является регионом активных очагов ГЛПС (природного и синантропного) с циркуляцией 3 ортохантавирусов: Hantaan, его генотипа Amur и Seoul. Традиционное выделение двух эпидемических очагов является нецелесообразным с учетом расширения городских агломераций с включением лесных территорий. Исследуемый пятилетний период оказался продолжительным подъемом эпизоотической активности восточноазиатской мыши – природного носителя генотипа Amur. Клиническое течение инфекции мало отличалось от наблюдений предыдущих лет с высокой долей тяжелых форм и летальности на фоне относительно низких показателей заболеваемости. Выявление ранних диагностических и прогностических критериев, связанных с системным иммунным воспалением, диктует необходимость применения адекватного патогенетического лечения.