Вопросы использования генно-инженерных биологических препаратов при тяжелой бронхиальной астме по данным клиники Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова

Бронхиальная астма (БА) является распространенной патологией, относящейся к категории хронических неинфекционных заболеваний и вносящей значительный вклад в утрату трудоспособности и снижение качества жизни пациентов [1][2]. По оценкам, в мире насчитывается около 348 млн пациентов с БА [2]. В России распространенность заболевания среди взрослых составляет 6,9%, а среди детей и подростков достигает 10% [1]. В Республике Саха (Якутия) за период с 2001 по 2020 г. отмечен рост заболеваемости БА с 4,1 до 12,5 на 1000 населения, который может быть связан как с улучшением диагностики заболевания на этапе первичного звена здравоохранения, так и с увеличением числа факторов внешней среды, участвующих в патогенезе заболевания [2][3]. Значительную роль играют особенности экстремального климата Якутии с колебаниями от крайне низких отрицательных в зимнее время года и высоких положительных в летний период, рост урбанизации с увеличением доли населения, проживающего в городе с изменением образа жизни, характера питания, снижения физической активности и пр. [4]. Существенное значение имеют и генетические особенности: у якутской популяции выявлена ассоциация повышенного уровня Т2-воспаления со специфическими полиморфизмами генов IL4 и IL4RA [5], тогда как в мировой популяции ассоциация Т2-воспаления наблюдается с полиморфизмами генов IL2, IL6, IL17А, IL10 [6].

Несмотря на все существующие подходы к терапии БА, как и во всей Российской Федерации, в Республике Саха (Якутия) наблюдается сохранение когорты пациентов с недостаточным контролем заболевания, среди которых наиболее заметна группа с тяжелой астмой [3][7].

В настоящей работе изучались особенности течения тяжелой бронхиальной астмы (ТБА) и эффективность генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в якутской популяции.

Материалы и методы

Исследование проведено на базе ЦСМП Клиники Северо-восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (СВФУ). В него вошли 18 пациентов якутской национальности с подтвержденным диагнозом ТБА (средний возраст 60,61 ± 8,66 года; 13 женщин и 5 мужчин). Исследование одобрено локальным этическим комитетом Клиники СВФУ (Протокол № 5 от 27.04.2021 г.), все участники подписали информированное согласие. Исследование отвечает стандартам CONSORT и Хельсинкской декларации GCP.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз ТБА с Т2-воспалением и стабильное состояние пациента на момент инициации терапии. Критерии исключения: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, активные инфекционные заболевания, неисчерпанные возможности терапии 5-й ступени БА. Из 18 пациентов 3 находилось на терапии Анти IL-5 препарате Меполизумаб, 4 на Анти IL-5Rα Бенрализумаб, 7 на Анти IL-4Rα Дупилумаб, 4 на Анти IgE препарате Омализумаб.

Наблюдение проводилось в трех временных точках: «точка 1» – при инициации, «точка 2» – через 6 месяцев и «точка 3» – через 12 месяцев с момента инициации. Пациенты проходили полный осмотр с анкетированием по валидированному опроснику ACQ-5, исследованием клинического анализа крови с подсчетом количества эозинофилов в 1 мкл, общего IgE в сыворотке крови и показателей спирометрии с оценкой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), пиковой объемной скорости выдоха (ПОС), модифицированного индекса Тиффно (мИТ) до и после использования бронходилататора.

Статистический анализ выполнен с помощью пакета статистических программ SPSS IBM Statistics. Нормальность распределения проверяли с использованием теста Шапиро – Уилка. Сравнение парных количественных значений (значения, зафиксированные до и на фоне лечения ГИБП) в группах выполняли с помощью критериев Вилкоксона.

Результаты исследования

С 2021 по 2022 г. в Клинику СВФУ обратились 30 пациентов с неконтролируемой БА для решения вопроса об инициации ГИБТ. Из них 15 человек получили направление из других медицинских организаций, 3 пациента находились на лечении в пульмонологическом отделении ГАУ РС(Я) «Якутская республиканская клиническая больница», 7 пациентов обратились по рекомендациям терапевтов через регистратуру, 5 пациентов состояли в Клинике СВФУ на диспансерном наблюдении. У 12 пациентов не были исчерпаны возможности терапии БА 5-й ступени. Для инициации ГИБТ отобраны 18 пациентов, проживающих в Республике Саха (Якутия).

У пациентов с ТБА, включенных в исследование, были установлены признаки Т2-воспаления: эозинофилия крови (среднее значение 502,2 ± 305,5 кл/мл) и повышение уровня общего IgE (330,04 ± 242,71 МЕ/мл). Для исключения иных причин эозинофилии все пациенты обследованы на предмет глистной и паразитарной инвазии, которые были исключены. Перед назначением ГИБТ пациенты были проконсультированы врачом-фтизиатром для исключения активной туберкулезной инфекции. Различные проявления атопии присутствовали в виде аллергического ринита у 12 пациентов, атопического дерматита – у 3 пациентов, поллиноза – у 3 пациентов, у 5 пациентов установлен хронический полипозный риносинусит.

Выбор препарата для ГИБТ производился на основании дерева решений терапии Т2-зависимой тяжелой БА. Анти IL-5 препарат Меполизумаб был назначен 3 пациентам: с выраженной эозинофилией крови. Анти IL-5Rα препарат Бенрализумаб назначен 4 пациентам с эозинофилией крови, кроме того, двум пациентам препарат был выбран в связи с удобным режимом введения (1 раз в 8 недель) в связи с отдаленностью проживания. Анти IL-4Rα препарат Дупилумаб назначен 7 пациентам: пять из них страдали тяжелым полипозным риносинуситом, один имел атопический дерматит, одному терапия была инициирована ранее. Анти IgE препарат Омализумаб назначен 4 пациентам с атопической БА, подходящим по весу тела и при уровне общего IgE выше 300 МЕ/мл.

Учитывая малую численность пациентов в каждой подгруппе, статистический анализ эффективности ГИБТ проведен в общей когорте пациентов с ТБА (табл. 1).

В ходе исследования было отмечено значительное улучшение контроля над астмой. Средний показатель по шкале ACQ-5 в начале исследования составлял 2,73 ± 0,66 балла, спустя 6 месяцев снизился до 1,02 ± 0,40 балла (p < 0,001), но не достиг оптимального результата. Через 12 месяцев показатель ACQ-5 снизился до 0,48 ± 0,19 балла (p < 0,001), свидетельствуя о достижении контроля над заболеванием.

Показатель абсолютного количества эозинофилов как маркера активности Т2-воспаления, также продемонстрировал положительную статистически значимую динамику во всех точках обследования. Так, при инициации терапии среднее значение эозинофилов составляло 502,2 ± 305,5 клеток/мкл, через 6 месяцев – 291,60 ± 261,20 клеток/мкл (p = 0,028), через 12 месяцев – 341,48 ± 235,13 клеток/мкл (p = 0,03). Тем не менее показатель количества эозинофилов не достиг значения ниже 150 клеток/мкл. Уровень общего IgE как маркера атопии показал статистически незначимые изменения во всех точках обследования по сравнению с исходными данными (p = 0,638). Исходя из особенностей показаний для назначения препаратов ГИБТ, нами отдельно проведен анализ динамики уровня общего IgE в когорте лиц, получивших анти IgE препарат Омализумаб (n = 4). Как в общей когорте, уровень общего IgE за 12 месяцев снизился статистически незначимо с 362,37 ± 53,13 до 235,85 ± 26,79 МЕ/мл (p = 0,068).

Средние значения показателей ФВД, связанные с обструктивными изменениями дыхательных путей, достигли рекомендованных параметров. Показатели ОФВ1 несколько отставали от динамики ФЖЕЛ, а значения мИТ достигли рекомендованных значений у 12 пациентов с ТБА уже через полгода ГИБТ. Через 12 месяцев терапии показатели ФЖЕЛ возросли на 23,25% (p = 0,004), ОФВ1 – на 25,05% (p = 0,001), мИТ – на 8,93%, ПОС – на 26,7% (p = 0,01) по сохранению с исходными. Вследствие более значимого прироста показателей ФЖЕЛ значения мИТ умеренно снизились до 84,09 ± 10,46% без достижения статистической значимости различий по сравнению с предыдущими значениями (p = 0,177). Таким образом, динамика ФЖЕЛ, ОФВ1, ПОС и мИТ подчеркивает особенности патофизиологических процессов обструктивных нарушений в дыхательных путях при ТБА, что требует регулярного мониторинга их состояния при продолжении ГИБТ.

Проведенный анализ показал, что на фоне ГИБТ у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА через 12 месяцев установлено отсутствие обострений заболевания, требующих госпитализации и отказ от использования системных глюкокортикостероидов (СГКС) парентерально (табл. 2). Определено уменьшение дозы ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС), снижение потребности в использовании длительно действующего антихолинергического препарата (ДДАХ) и антилейкотриенового препарата (АЛТП). Продемонстрирована возможность снижения дозы и даже полного отказа от применения СГКС внутрь у пациентов со стероидзависимой ТБА при соблюдении рекомендованного алгоритма под контролем содержания кортизола (табл. 2).

Обсуждение полученных результатов

Достижение контроля над течением БА является одной из приоритетных задач терапии заболевания. Более того, современные согласительные документы по ведению пациентов с ТБА провозглашают возможности достижения ремиссии, которая может сочетать в себе клинические и патофизиологические аспекты [1][8]. Согласно полученным нами результатам, при отборе пациентов с ТБА для проведения ГИБТ из направленных 30 пациентов у 12 не были исчерпаны иные возможности 5-й ступени терапии. В результате проведения соответствующих корригирующих мероприятий астма достигла контроля, что еще раз подчеркивает различие понятий трудноконтролируемая и тяжелая БА [8–11]. Согласно нашим данным, у всех 18 пациентов была диагностирована ТБА с признаками Т2-воспаления в виде увеличения содержания эозинофилов в 1 мкл крови и повышения уровня общего IgE. Выбор препаратов ГИБТ осуществлялся согласно дереву решений [8].

Согласно полученным результатам, через 12 месяцев терапии был достигнут контроль над течением заболевания, что подтверждается полным отсутствием обострений болезни с исчезновением необходимости применения СГКС парентерально. Иными словами, использованный нами дифференцированный подход к назначению ГИБТ при ТБА позволил достичь клинической ремиссии заболевания у всех пациентов якутской популяции через 12 месяцев терапии.

Наши результаты согласуются с данными проведенных ранее исследований, показывающих возможность достижения клинической ремиссии ТБА в реальной клинической практике [12][13]. Кроме того, нам удалось получить и иные признаки ремиссии ТБА в виде достижения целевых показателей ФВД, связанных с состоянием проходимости дыхательных путей.

Наиболее устойчивыми маркерами отсутствия полной ремиссии ТБА оказались лабораторные показатели, связанные с Т2-воспалением [14]. Согласно нашим данным, зарегистрирована положительная динамика в содержании эозинофилов крови. Однако их среднее значение не достигло содержания ниже 150 кл в 1 мкл. Нам не удалось получить статистически значимого снижения уровня IgE даже в группе пациентов, получавших анти-IgE препарат Омализумаб. Достижение патофизиологической ремиссии ТБА является более долгосрочной задачей при проведении ГИБТ [11].

Особенностью полученных нами результатов является более замедленная динамика содержания общего IgE, значительно отстающая от содержания эозинофилов. Очевидно, это связано с многообразием причин повышения IgE как маркера аллергии в целом [9]. Полученный нами результат является особенностью якутской популяции пациентов с ТБА. Соответственно достижение полной ремиссии в течении ТБА у наших пациентов требует более длительного использования ГИБТ и мониторинга маркеров, связанных с Т2-воспалением.

Одновременно с достижением клинической ремиссии ТБА в нашем исследовании установлено снижение объема базисной терапии для пациентов с ТБА в виде сокращения доз ИГКС эквивалентной будесониду. Согласно дереву решений в терапии ТБА рекомендовано снижение объема комбинированной терапии ДДБА/ИГКС вплоть до перехода при возможности на монотерапию ИГКС или использования MАRT-терапии. Для наших пациентов еще предстоят шаги по отказу в использовании ДДАХ и АЛТП в процессе проведения дальнейшей терапии ГИБП.

Значимым результатом исследования, на наш взгляд, является установленная возможность снижения дозы и даже полного отказа от применения СГКС внутрь у пациентов со стероидзависимой ТБА при соблюдении рекомендованного алгоритма под контролем содержания кортизола в течение 12 месяцев проведения ГИБТ.

Заключение

В рамках клинической практики клиники СВФУ использование ГИБП у пациентов с ТБА показало возможность достижения клинической ремиссии заболевания через 12 месяцев терапии. Все 18 пациентов достигли контроля над течением заболевания и продемонстрировали отсутствие обострений болезни с использованием СГКС парентерально. У всех пациентов получено улучшение показателей ФВД, не отличающееся от должных значений. Уменьшен объем базисной противовоспалительной терапии БА в виде достоверного снижения дозы ИГКС, уменьшения потребности в применении ДДАХ и АЛТП.

Из маркеров Т2-воспаления наиболее значимые изменения получены в снижении количества эозинофилов крови, не достигшем рекомендованных значений. Уровень IgE статистически значимо не изменился. Соответственно, для достижения полной ремиссии в течении ТБА необходима более длительная ГИБТ. Продемонстрирована возможность снижения дозы и даже полного отказа от применения СГКС внутрь у пациентов со стероидзависимой ТБА при соблюдении рекомендованного алгоритма под контролем содержания кортизола.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ДАВ, НВА, ААН, СЮА

Экспериментальные работы – ЕМГ, ДАГ, ЕНТ, АРК

Сбор и обработка материала – ДАВ, НВА, ААН

Статистическая обработка – ДАВ, НВА, СЮА

Написание текста – ДАВ, НВА, ААН, СЮА

Редактирование – НВА, ААН