Прогнозирование атеросклероза у пациентов с язвенным колитом в Забайкальском крае

Язвенный колит (ЯК) – одна из нерешенных проблем в гастроэнтерологии, так как до конца не изучена этиология, растет заболеваемость у лиц молодого трудоспособного возраста, необходима длительная, иногда пожизненная терапия, сохраняется риск жизнеугрожающих осложнений. У пациентов с ЯК более благоприятный прогноз, чем при болезни Крона, но чаще развиваются внекишечные проявления, в том числе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. В настоящее время активно обсуждается проблема повышенного сердечно-сосудистого риска (ССР) у больных с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). В первую очередь данный риск обусловлен развитием раннего атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта. Вероятность ИМ самая высокая у молодых пациентов с ЯК и снижается с возрастом (возраст 30–34 года: ОШ 12,05 [ 11,16–13,01]) [2][3]. У больных с ранним атеросклерозом в возрасте моложе 40 лет высокая распространенность ВЗК (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,52–2,17) [4]. Частота инсульта в 13 раз выше при ВЗК, после поправки на традиционные сердечно-сосудистые факторы риск острого нарушения мозгового кровообращения также сохраняется очень высокий (OР: 8,07, 95% ДИ: 7,9–8,2) [5].

Заболеваемость ЯК с каждым годом неуклонно растет. С 2017 г. на базе поликлинического подразделения ГУЗ «Краевая клиническая больница» г. Читы функционирует кабинет для консультаций пациентов с ВЗК и ведется региональный регистр. По данным регистра распространенность ЯК в Забайкальском крае составляет 10,3 на 100 000 населения, а заболеваемость – 2,43 на 100 тыс. населения, что ниже показателей в Российской Федерации (19,3–29,8 на 100 тыс. населения и 4,1 на 100 тыс. населения соответственно), это обусловлено отдаленным расположением районов, отсутствием возможности своевременно диагностировать ВЗК [6][7]. В сентябре 2024 г. отмечался рост заболеваемости ВЗК, всего зарегистрировано 294 пациента, 74% из них с ЯК. Как правило, внимание врача у пациентов с ЯК направлено на активность течения заболевания, эффективность противовоспалительной терапии. А риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, опасных высокой сердечно-сосудистой смертностью, остается недооцененным. Анализ встречаемости субклинического атеросклероза у пациентов с ЯК и поиск его предикторов является актуальной задачей.

Цель исследования – изучить показатели артериальной жесткости и субклинического атеросклероза у пациентов с ЯК в Забайкальском крае, разработать прогностические критерии раннего развития атеросклероза у данных больных.

Материалы и методы

Проведено одномоментное поперечное, ретроспективное исследование параметров субклинического атеросклероза у больных с ЯК, а также выделены подгруппы по протяженности патологического процесса, клинической активности заболевания и виду противовоспалительной терапии для сравнения изучаемых показателей в них и с группой контроля. Проанализированы данные регистра ВЗК в Забайкальском крае, в исследование включено 70 пациентов с ЯК, соответствующих критериям включения. Критерии включения: возраст пациентов от 20 до 50 лет, наличие ЯК длительностью более 1 года (установленного согласно Клиническим рекомендациям «Язвенный колит» 2024 г. Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России), согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: тяжелое и сверхтяжелое обострение ЯК; системная красная волчанка, системная склеродермия, онкологические заболевания любой локализации, болезни крови, эндокринные заболевания, беременность и лактация; ССЗ, алиментарно-конституциональное ожирение (АКО), колэктомии и колопроктэктомии в анамнезе, прием глюкокортикостеройдов; тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Группу контроля составили 50 здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой. Исследование выполнено в соответствии приказом МЗ РФ от 01.04.2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, в том числе исследований биологических материалов» в ее пересмотренном варианте 2013 г., стандартами CONSORT и GCP. До включения в работу у всех участников научного исследования было получено письменное информированное согласие. Протокол исследования утвержден на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (протокол № 125 от 23.11.2022 г.). Всем участникам выполнено общеклиническое обследование с оценкой антропометрических данных, липидного спектра, сердечно-сосудистого риска (по шкалам относительной оценки ССР для лиц моложе 40 лет и SCORE2), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов. СМАД проводилось с использованием аппарата BPLabWin (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород, Россия) с программным обеспечением Vasotens. Анализировались следующие суточные показатели артериальной жесткости: скорость распространения пульсовой волны в аорте (PWVao), амбулаторный индекс жесткости артерий (AASI), среднее пульсовое артериальной давление (ПАД). УЗИ сонных и бедренных артерий проводилось по фокусированному протоколу на аппарате Vivid S 60N (США/Китай). К критериям субклинического атеросклероза относили увеличение толщины интима-медиа (TИМ) в общей сонной артерий (ОСА), внутренней и наружной сонных артерий (ВСА, НСА), в области бифуркации общей бедренной артерии (ОБА) и поверхностной бедренной артерии (ПБА), а также наличие атеросклеротической бляшки (АСБ). АСБ определяли как локальное утолщение стенки сосуда более чем на 50% по сравнению с окружающими участками или локальное утолщение стенки более чем 1,5 мм с его протрузией в просвет артерии [8].

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ «IBM SPSS Statistics Version 25.0» (International Business Machines Cation, США). Вариационные ряды протестировались на нормальность с применением критерия Шапиро – Уилка. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартных отклонений (M ± SD), процентов от общего количества, медианы и верхнего и нижнего квартилей (Me [ Q1; Q3]). Для сравнения количественных данных двух групп при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента, при ненормальном – U-критерий Манна – Уитни. Для сравнения качественных признаков применялся критерий χ² Пирсона. Значимость различий оценивали с использованием отношения шансов (ОШ) с учетом 95% доверительного интервала (95% ДИ). При разработке предикторов атеросклероза использовался бинарный логистический регрессионный анализ. С целью изучения чувствительности, специфичности параметров применялся ROC-анализ. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты исследования

Пациенты с ЯК имели различные варианты течения ЯК: непрерывное – 46% (32/70), рецидивирующее – 37% (18/70), ремиссия более 1 года – 17% (12/70). По локализации воспалительного процесса группы разделились следующим образом: проктит у 24% (17/70), восходящий колит – 47% (33/70), тотальное поражение кишечника – 29% (20/70). Пациенты постоянно принимали противовоспалительную терапию: 51% (36/70) – производные 5-аминосалициловой кислоты, 26% (18/70) – иммуносупрессоры, 23% (16/70) – генно-инженерные биологические препараты. Клиническая характеристика обследованных групп представлены в таблице 1. Следует отметить, что пациенты с ЯК имели более высокие цифры среднесуточного САД, а показатели ОХС, ХС ЛПНП и уровень ХСЛПВП – ниже в сравнении с группой контроля (p < 0,05).

Повышение ригидности артерий встречалось при ЯК в 2,8 раза чаще, чем в группе контроля (ОШ 4,7; 95% ДИ: 2,1–10,6; χ² = 15,5; p < 0,05). Показатели артериальной жесткости представлены в таблице 2. Отмечалось значимое повышение средней СРПВ у обследованных пациентов (p < 0,05), что свидетельствует о ранних структурных изменениях артериальной стенки.

В таблице 3 представлены результаты УЗИ сонных и бедренных артерий. Значения медианы толщины интима-медиа ОСА, ВСА, НСА, ОБА у пациентов с ЯК превышают данные показатели в группе контроля (p <  0,05). Гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки и локальное утолщение комплекса интима-медиа в 5 раз чаще диагностировались у больных с ЯК (p < 0,05) (ОШ 2,4; 95% ДИ: 1,0–5,6; χ² = 4,3; p < 0,05). В группе контроля у 90% (45/50) участников изменений сосудов не выявлено. Отмечено, что в группе с сосудистыми нарушениями преобладали пациенты в возрасте 41–50 лет (51%), а 8% имели молодой возраст – 20–30 лет (p < 0,05). Сосудистые изменения не зависели от локализации ЯК и от вида противовоспалительной терапии. Распространенность субклинического атеросклероза зависела от активности язвенного колита. В группе пациентов с ЯК и атеросклерозом непрерывное течение заболевания выявлено у 50% (17/34), рецидивирующее – у 39% (13/34). Больные с ЯК без признаков атеросклероза в 4 раза чаще имели ремиссию заболевания более 1 года (ОШ 12; 95% ДИ: 2,5–29; χ² = 12,8; p < 0,05). При наличии атеросклероза отмечалась высокая частота атак ЯК (≥ 2 в год) у 59% (20/34) пациентов (p < 0,05).

Для определения факторов риска развития атеросклероза проведен бинарный логистический регрессионный анализ. Наряду с особенностями течения язвенного колита (непрерывное или рецидивирующее течение с частотой атак ≥ 2в год, длительность заболевания более 3 лет) в модели рассматривались известные традиционные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как возраст, пол, ожирение, дислипидемия, курение, отягощенная наследственность. Отсутствие фактора было закодировано «0», наличие – «1».

Построенные математические модели позволили выделить наиболее значимые предикторы атеросклероза у больных с ЯК, при этом традиционные факторы ССР в них не вошли (табл. 4). По данным ROC-анализа площадь под кривой AUC для возраста 41–50 лет составила 0,749 (95% ДИ 0,624–0,874) (р < 0,05), для непрерывного и рецидивирующего течения – 0,708 (95% ДИ 0,624–0,874) (р < 0,05), для частоты атак ≥ 2 в год – 0,803(95% ДИ 0,689–0,916) (р < 0,001), для длительности заболевания ≥ 3 лет – 0,744 (95% ДИ 0,622–0,865) (р < 0,05). На рисунке показаны высокие специфичность и чувствительность прогностической способности выделенных маркеров.

Обсуждение

В условиях хронического воспаления при ЯК повышается уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α), что ведет к активации молекул адгезии VCAM-, ICAM-1, Е-селектина и способствует развитию дисфункции эндотелия, а также к активации иммунных клеток и образованию пенистых клеток. В условиях эндотелиальной дисфункции снижается эндотелийзависимая вазодилатация, активируется тканевой фактор, развивается протромботическое состояние, что в совокупности ведет к раннему атеросклерозу и атеротромбозу [9][10]. В данном исследовании у 73% пациентов выявлено повышение артериальной жесткости и у 49% – признаки субклинического атеросклероза, что свидетельствует о высоком ССР. У обследованных больных реальный риск ССЗ не совпадал с риском, определенным по традиционным шкалам относительной оценки ССР для лиц моложе 40 лет и SCORE2. По данным литературы у больных с ЯК можно выделить следующие особенности кардиоваскулярных рисков. Пациенты имеют более низкие уровни ОХС, ХС-ЛПНП и антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП, чем у здоровых людей. Больные соблюдают диету, характеризуются более низким ИМТ, значительно реже страдают ожирением, АГ, редко курят. Хроническое воспаление – основной фактор сердечно-сосудистого риска у пациента с ЯК. Риск сердечно-сосудистых событий выше у пациентов с ВЗК, особенно во время обострений, когда воспаление на пике [11]. Маркер системного воспаления высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) является сильным предиктором сердечно-сосудистых событий, разработаны интервалы значений вч-СРБ для высокого риска (более 3,0 мг/л) [12]. Но данный маркер не всегда можно использовать как предиктор раннего атеросклероза, т. к. при ЯК отмечаются высокие колебания вч-СРБ при атаке и в период ремиссии. По результатам нашего исследования разработаны клинические предикторы раннего развития атеросклероза у больных ЯК: продолжительность заболевания более 3 лет, непрерывное или рецидивирующее течение с высокой частотой атак ≥ 2, возраст 41–50 лет. У таких больных необходимо своевременное выявление классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, коррекция противовоспалительной терапии и достижение ремиссии ВЗК, а также своевременное проведение инструментального скрининга субклинического атеросклероза. В дальнейшем планируется продолжить исследование влияния эндотелиальной дисфункции, показателей сосудистого воспаления, ряда генетических полиморфизмов, противовоспалительной терапии на развитие атеросклероза у пациентов с ЯК, что поможет разработать дополнительные способы профилактики.

Заключение

У молодых пациентов с ЯК чаще выявляется субклинический атеросклероз, что влияет на сердечно-сосудистый риск. Для профилактики атеросклероза у пациентов с ЯК показаны инструментальный скрининг поражения сосудов в группах высокого риска, усиление противовоспалительной терапии и достижение ремиссии ВЗК.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: работа выполнена при финансовой поддержке ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РФ в рамках утвержденного плана НИР