Клинико-метаболические детерминанты фиброза печени при метаболическом синдроме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое воспалительное состояние, представляет важное звено кардиометаболического континуума [1][2]. НАЖБП особенно часто возникает у пациентов с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом 2-го типа (СД2), может протекать бессимптомно, ограничивая возможности ранней диагностики [3–5]. Прогноз при этом в большей степени определяется стадией фиброза печени, ассоциированной с риском цирроза, портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и общей/сердечно-сосудистой смертности [6][7]. Неблагоприятное значение имеет фиброз ≥ F2, тогда как изолированный стеатоз может длительно оставаться стабильным [8].

Пациенты с МС гетерогенны по риску продвинутого фиброза [9]. Инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена рассматриваются как ключевые клинико-метаболические факторы, связанные с прогрессированием фиброза [10]. В связи с этим возрастает роль неинвазивной стратификации риска: транзиторная эластография занимает центральное место в диагностике фиброза при НАЖБП и характеризуется высокой воспроизводимостью и прогностической значимостью [11][12]. Ее использование в сочетании с анализом метаболических показателей может быть практичным подходом для выявления пациентов высокого риска без инвазивных вмешательств [13]. Данные о взаимосвязях выраженности метаболических нарушений и стадий фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом остаются неполными и требуют уточнения [13–15].

Цель исследования состояла в оценке клинико-метаболических факторов, связанных с риском значимого фиброза печени при развитии МС.

Материалы и методы

Одноцентровое, проспективное, сравнительное, нерандомизированное, наблюдательное исследование выполнено на базе Университетской многопрофильной клиники ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России (амбулаторный этап, кабинет врача-гастроэнтеролога) в период январь 2022 – март 2024 г. Все участники подписали информированное согласие. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол № 108 от 09.09.2022 г.), исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013).

В анализ включены 247 пациентов 18–59 лет (46,3 ± 8,1 года), 108 мужчин (43,7%) и 139 женщин (56,3%). Формирование групп проводили по клинико-метаболическому статусу: 1) абдоминальное ожирение без МС (n = 70); 2) МС без ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) (n = 70); 3) МС + СД2 (n = 67); контроль – здоровые (n = 40).

В исследование не включались пациенты с вирусным гепатитом, токсическим поражением печени и значимым потреблением алкоголя (AUDIT ≥ 8 и/или > 40 г этанола/сут).

Оценка поражения печени выполнялась методом транзиторной эластографии с определением CAP (стеатоз S0–S4) и LSM (фиброз F0–F4). В качестве клинически значимой конечной точки использовали выраженный фиброз F ≥ 3. Лабораторное обследование включало измерение глюкозы натощак, HbA1c, инсулин с расчетом HOMA-IR, липидный профиль, АлАТ / АсАТ.

Для статистической обработки данных использовали корреляционный анализ Спирмена, логистическую регрессию для выявления факторов, ассоциированных с фиброзом F ≥ 3, и ROC-анализ для оценки диагностической значимости отдельных показателей при выявлении F ≥ 3. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты исследования

Анализ метаболических показателей выявил выраженный градиент их изменений по мере утяжеления метаболического статуса (табл. 1). У пациентов контрольной группы значения липидного и углеводного обмена находились в пределах референсных значений и статистически значимо отличались от показателей всех клинических групп.

Уровень ЛПНП последовательно возрастал от контроля к группе МС + СД2: 2,71 (2,45–3,12) ммоль/л в контроле, 3,29 (2,91–3,71) ммоль/л при абдоминальном ожирении, 3,59 (3,01–3,98) ммоль/л при МС и 3,91 (3,61–4,41) ммоль/л при МС + СД2 (p < 0,05 по сравнению с контролем). Аналогичный градиент отмечен для триглицеридов: 1,00 (0,70–1,16) ммоль/л в контроле против 1,75 (1,44–1,81) ммоль/л при МС и 2,62 (1,74–2,77) ммоль/л при МС + СД2 (p < 0,05). Показатели углеводного обмена демонстрировали прогрессирующее ухудшение: глюкоза натощак увеличивалась с 4,45 (4,21–4,86) ммоль/л в контроле до 6,51 (5,91–7,01) ммоль/л в группе МС + СД2 (p < 0,05).

Анализ данных транзиторной эластографии показал выраженные различия в распределении стадий фиброза печени между группами (табл. 2). В контрольной группе у всех обследованных пациентов фиброз печени отсутствовал (F0 – 100%). В группе пациентов с абдоминальным ожирением преобладали ранние стадии поражения печени: стадия F0 выявлялась у 87,1% пациентов, F1 – у 11,4%, при этом фиброз ≥ F2 регистрировался лишь в единичных случаях (1,4%). У пациентов с МС без СД2 типа наблюдалось дальнейшее смещение распределения стадий фиброза: доля F0 снижалась до 81,4%, тогда как стадии F2–F4 суммарно выявлялись у 10,0% пациентов. При этом продвинутый фиброз (F3–F4) диагностирован у 4,3% обследованных данной группы. Наиболее выраженные изменения отмечены в группе пациентов с сочетанием МС и СД2. В этой группе доля пациентов без фиброза снижалась до 14,9%, тогда как клинически значимый фиброз (≥  F2) выявлялся у 76,2% обследованных. Продвинутые стадии фиброза (F3 и F4) диагностированы у 49,3% пациентов, что существенно превышало соответствующие показатели в остальных группах.

ROC-анализ показал, что наибольшую дискриминационную способность в отношении выявления продвинутого фиброза печени (F3–F4) демонстрирует индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, что подчеркивает его ведущую роль в стратификации риска прогрессирования фиброза. Показатели углеводного обмена (в т. ч. глюкоза натощак) также обладали диагностической ценностью, однако уступали HOMA-IR по площади под ROC-кривой. Триглицериды характеризовались умеренной прогностической значимостью, отражая вклад атерогенной дислипидемии в формирование продвинутых стадий фиброза. В то же время ЛПНП и уровень инсулина при изолированном использовании демонстрировали более ограниченную диагностическую эффективность. В целом результаты ROC-анализа подтверждают целесообразность использования метаболических маркеров, прежде всего HOMA-IR, для неинвазивной оценки риска продвинутого фиброза у пациентов с МС.

Обсуждение результатов

В настоящем исследовании показано, что по мере утяжеления метаболического статуса у пациентов с метаболическим синдромом кратно возрастает частота и выраженность фиброза печени, наиболее выраженные изменения наблюдаются при присоединении СД2. Такой профиль согласуется с представлениями о НАЖБП как проявлении системной метаболической дисрегуляции, где прогрессирование фиброза определяется преимущественно инсулинорезистентностью и связанными нарушениями углеводного и липидного обмена [1][3][5][7]. Полученные результаты указывают на этапность сочетания НАЖБП и СД2 и повышение риска продвинутого фиброза в группе МС + СД2 по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена [4][5]. Клиническая значимость такого подхода заключается в необходимости целевого выявления пациентов высокого риска именно среди больных с МС и СД2, поскольку у них вероятность продвинутого фиброза максимальна [3][5][7].

По данным ROC-анализа наибольшую дискриминационную способность в отношении выявления ≥ F3 продемонстрировал HOMA-IR, далее – глюкоза и триглицериды. Это согласуется с патогенетической ролью инсулинорезистентности как центрального механизма, связывающего абдоминальное ожирение, гипергликемию, атерогенную дислипидемию и формирование фиброза при НАЖБП [1][3][5][7]. Ассоциации метаболических факторов с неблагоприятными исходами и прогностической значимостью фиброзных показателей описаны также в популяционных и метааналитических работах, что поддерживает клиническую актуальность стратификации по фиброзу у кардиометаболических пациентов [6][15].

Использование транзиторной эластографии обеспечивает практическую применимость результатов и соответствует данным о ее информативности при выявлении фиброза в клинической практике [11].

Выводы

1. У пациентов с абдоминальным ожирением без МС, МС без СД2 и МС в сочетании с СД2 показатели липидного и углеводного обмена различаются и максимальны в группе МС + СД2.
2. По данным транзиторной эластографии у пациентов с абдоминальным ожирением фиброз печени в большинстве случаев отсутствует (F0 – 87,1%); при наличии МС увеличивается доля стадий F2–F4 (суммарно 10,0%), а при сочетании МС с СД2 формируется преобладание клинически значимого фиброза (≥ F2 – 76,2%) и продвинутых стадий (F3–F4 – 49,3%).
3. ROC-анализ по исходу F ≥ 3 показал, что наибольшую диагностическую значимость среди исследованных метаболических показателей имеет HOMA-IR (AUC = 0,88), затем глюкоза (AUC = 0,83) и триглицериды (AUC = 0,79). ЛПНП (AUC = 0,70) и инсулин (AUC = 0,69) обладают более низкой дискриминационной способностью.
4. Частота и выраженность фиброза печени кратно возрастают при переходе от изолированного абдоминального ожирения к МС и наиболее резко – при присоединении СД2, что подтверждается увеличением доли ≥ F2 до 76,2% и F3–F4 до 49,3% в группе МС + СД2.

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: автор заявляет о финансировании проведенного исследования из собственных средств.