Хлорофилл и его дериваты в практической медицине

Зеленые пигменты хлорофиллы (Хл) представляют собой циклические тетрапирролы с центральным атомом магния и полиизопреновым «хвостом» фитолом, обеспечивают процесс фотосинтеза в высших растениях в двух структурно близких модификациях: хлорофилл-a (Хл-a) и хлорофилл-b (Хл-b), отличающихся лишь радикалами во втором пирроле (рис.). Ежегодное производство Хл фотосинтезирующими организмами по наблюдением со спутника SeaWiFS достигает миллиарда тонн [1][2].

Хлорофиллы инактивируют свободные радикалы и проявляют антиоксидантную активность (АОА), соизмеримую с аскорбиновой кислотой и токоферолами [3][4].

Интерес к Хл в медицинских аспектах значительно возрос, когда было замечено, что потребление зеленых растительных пищевых продуктов снижает риски хронических заболеваний [5]. Результаты лечебно-профилактического применения Хл опубликованы в разнообразных изданиях, для их анализа требуются специальные подборки, хотя бы по основным направлениям коррекции и поддержания здоровья, что и послужило поводом настоящей статьи.

Цель обзора состояла в анализе результатов применения Хл при лечении сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, ожирения и нейродегенерации.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ишемическая болезнь сердца остается основной причиной смертности [6]. Для снижения рисков сердечно-сосудистых расстройств ведутся поиски лечебно-профилактических препаратов, включая антиоксиданты, в том числе и Хл.

Исследования применения Хл в кардиологии только начинаются. Показано, что свежие или высушенные ростки ячменя обыкновенного (Hordeum vulgare) способствуют нормализации кровообращения и снижению артериального давления при гипертонии [7]. Ежедневное употребление ростков пшеницы (Triticum aestivum) или сока из них, содержащего Хл до 70% от общего количества биологически активных веществ, нормализует нарушения сердечно-сосудистой деятельности [8], а добавление в пищу листьев сауропуса обоеполого (Sauropus androgynus) повышает уровни гемоглобина, сывороточных железа и ферритина при железодефицитной анемии [9]. В экспериментах на цыплятах-бройлерах в возрасте 7–32 дней показано снижение частоты некрозов миокарда при добавлении в корм порошка высушенной водоросли спирулины большой (Arthrospira maxima) [10].

Однако Хл и его дериваты образуют комплексы с непрямыми антикоагулянтами, снижают их эффективность, потенциально увеличивая тромбообразование с самыми неблагоприятными последствиями. Поэтому пациентам, принимающим варфарин, рекомендуется ограничивать или исключать употребление зеленых овощей [11].

Канцерогенез – не менее грозная по смертности проблема, характеризуется высокой системной токсичностью традиционных химиотерапевтических препаратов, что требует поиска новых, подавляющих развитие опухоли и при этом малотоксичных средств [12]. Исследования, проведенные в 1995–2008 гг., продемонстрировали замедление хлорофиллами развития рака кожи, печени, желудка, толстой кишки, вызванных различными канцерогенами (например, 7,12-диметилбензантраценом, 12-О-тетрадеканоил-форбол-13-ацетатом, бензоптрена) [5]. Предполагалось, что антиканцерогенное действие обусловлено образованием хлорофиллами молекулярных комплексов с канцерогенами, что снижает активность последних и сопровождается индукцией апоптоза раковых клеток [13].

Затем было показано, что Хл и феофитин тормозят развитие рака легких in vivo [14], оказывают антипролиферативное действие на клеточные линии рака поджелудочной железы человека in vitro [15], ингибируют экспрессию мРНК гемоксигеназы и ее ферментативную активность, существенно влияют на окислительно-восстановительную среду раковых клеток за счет продукции митохондриальных активных форм кислорода [16].

Лабораторные исследования in vitro с использованием зародышей пшеницы обыкновенной обнаружили противораковый потенциал и выявили апоптоз как возможный механизм, кроме того, судя по клиническим испытаниям, они проявляли синергизм с традиционными химиотерапевтическими препаратами и ослабляли их токсикогенные побочные эффекты [17]. C. Galasso с соавт. [18] показана эффективность микроводорослей в качестве функциональных продуктов питания и напитков для химиопрофилактики канцерогенеза.

Таким образом, Хл и его дериваты, опосредуя изменения окислительно-восстановительного статуса раковых клеток, проявляют противораковые эффекты и способствуют снижению рисков канцерогенеза среди наблюдаемых в клинических условиях потребителей зеленых овощей.

В последние годы в онкологических клиниках внедряется так называемая фотодинамическая терапия (ФДТ), представляющая собой двухэтапную процедуру, включающую введение фотосенсибилизирующего препарата и облучение активирующим светом в сочетании с молекулярным кислородом, что вызывает гибель клеток опухоли (фототоксичность). В качестве фотосенсибилизатора используется обычно Хл (благодаря его естественной способности поглощения красного света), модифицированный заменой центрального атома Mg (рис.) на Cu или Zn инкапсулированный в полимер; активирующих светом служит красный луч лазера [5].

Недавно Z. Zhuo с соавт. [19] продемонстрировали, что ФДТ вызывает апоптоз в клетках рака мочевого пузыря человека, возможно, посредством ингибирования активности супероксиддисмутазы и образования активных форм кислорода. Модифицированный Хл, инкапсулированный в сополимер стирола и малеиновой кислоты в виде мицелл диаметром приблизительно 90 нм, имеет относительно длительный период полураспада в плазме, довольно высокое накопление в опухоли и проявляет противоопухолевый эффект в моделях саркомы мышей S180 и опухоли толстой кишки C26 [20]. Хотя использование хлорофилла в ФДТ показывает положительные лечебные результаты, для подтверждения его эффективности необходимы дальнейшие клинические испытания с надежными и убедительными исходами.

В последние десятилетия довольно распространенной проблемой во всем мире стало ожирение [5]. Опубликовано несколько работ по использованию Хл для борьбы с ожирением. Так, в исследованиях in vitro получено, что Хл-a из водоросли людвиги восьмидольной (Ludwigia octovalvis) оказывает антипролиферативное влияние на жировые клетки 3T3-L1, индуцируя их апоптоз путем активации «рецептора смерти» CD95 (APO/CD95) [21]. X. Wang с соавт. [22] показали, что в условиях, имитирующих среду желудочно-кишечного тракта человека, Хл уменьшает высвобождение свободных жирных кислот, а феофитин подавляет активность липазы поджелудочной железы, тем самым снижая поступление липидов. Добавление в продукты питания тилакоидов подавляет аппетит, снижает набор массы тела, содержание жира в организме, уровень сывороточных триглицеридов и свободных жирных кислот у животных, получающих высоко жировую диету (ВЖД) [23]. В исследовании Y.J. Seo с соавт. [24] выявлено, что богатый Хл-a экстракт из микроводоросли спирулины большой снижал экспрессию адипогенных и липогенных белков in vitro, уменьшал набор массы тела, уровни триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови у мышей, получавших ВЖД. Добавление в корм экстракта из листьев шпината огородного (Spinacia oleracea) значительно замедляло рост массы тела мышей, получавших ВЖД, и купировало вызванный этой диетой дисбактериоз кишечной микробиоты [25].

Избыточная масса тела и показатели ожирения, наблюдаемые все чаще в последнее время у детей, вызывают естественную тревогу педиатров и подчеркивают настоятельную необходимость профилактических «антиожирительных» стратегий с раннего возраста. Одна из экспериментальных попыток в этом направлении произведена в исследовании Y. Li с соавт. [26], которые на модели ВЖД показали, что добавки Хл в корм 2-недельным самцам мышей C57BL/6J способствуют здоровому контролю массы тела, снижает выраженность признаков ожирения и в более позднем возрасте.

Микрозелень (редька, амаранты, капуста), характеризующиеся высоким содержанием Хл и не содержащие сахаров, проявляющие высокую антидиабетическую активность, рекомендуется употреблять ежедневно в качестве суперпродуктов или функционального питания [27]. Показано также [28], что Хл из красной морской водоросли (Grateloupia elliptica) ингибирует накопление липидов за счет подавления экспрессии адипогенных белков в дифференцированных адипоцитах.

Таким образом, Хл, его дериваты и хлорофиллсодержащие продукты питания подавляют метаболизм липидов, вызывают апоптоз адипоцитов и могут использоваться как потенциальные профилактические средства против ожирения.

Почти 50 млн людей во всем мире подвержены деменции, а по оценкам Всемирной организации здравоохранения ожидается, что к 2050 году этот контингент возрастет до 152 млн, численность страдающих болезнью Альцгеймера среди них достигнет 60–70% [29].

Как известно [30], в развитие нейродегенеративных расстройств значительный вклад вносит окислительный стресс, возникающий при дисбалансе продукции свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма. Хлорофилл благодаря своей АОА способен уменьшить окислительное повреждение клеток мозга, сохранить структуру и функцию нейронов, потенциально замедляя начало или прогрессирование нейродегенеративных расстройств [31]. Ранее A.K.  Rehni с соавт. [32] продемонстрировали профилактическое нейропротекторное действие Хл на мышей, подвергнутых церебральной ишемии с последующей реперфузией; одновременно было обнаружено уменьшение относительных размеров зоны инфаркта мозга, повышение кратковременной памяти и купирование расстройств двигательных реакций. Потребление богатых Хл листовых зеленых овощей сопровождается улучшением когнитивной деятельности [4]. В ряде исследовательских работ продемонстрированы потенциально-протекторные эффекты хлорофиллсодержащих извлечений из водорослей против нейродегенеративных расстройств, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона [33] и Хантингтона [34].

Потребление препаратов микроводоросли спирулины большой, включающие хлорофиллы a и b, дает благоприятные результаты для здоровья мозга; ее антиоксидантные, нейропротекторные, когнитивно-улучшающие и регулирующие настроение свойства указывают, по-видимому, наиболее эффективный путь для потенциального снижения восприимчивости к нейродегенеративным заболеваниям [35].

Хотя точные механизмы, лежащие в основе указанных эффектов, не полностью изучены, включение в рацион богатых хлорофиллами продуктов может потенциально оказывать защиту от нейродегенеративных расстройств и играть не последнюю роль в обеспечении здоровья мозга.

Хлорофиллы довольно чувствительны к вариациям физико-химических условий внешней среды, нестабильны при выделении из растительного сырья или потреблении вне биологического пула, поэтому нативные природные Хл редко используются в экспериментальных исследованиях, поскольку их очистка сложна и дорогостояща. В последнее время разработаны коммерческие продукты производных хлорофилла, в которых обычно присутствуют два основных компонента: ди- и тринатриевые соли модифицированных Хл с замененным Mg на Cu, так называемые хлорины e4 и e6 соответственно, которые имеют более высокую АОА и значительно устойчивее по сравнению с нативным Хл. Благодаря этим полезным свойствам хлорины широко используются в экспериментальной практике [5].

С использованием модели in vitro, имитирующей процессы пищеварения в желудке и тонком кишечнике, продемонстрировано, что природные хлорофиллы претерпевают различные изменения: в частности, в кислотной среде желудка они превращаются в производные не содержащие металлов феофитины, которые преимущественно поглощаются клетками кишечника человека Caco-2; однако в процессах переваривания и метаболизма Хл при потреблении с пищей, как указывают и сами авторы исследований [36], еще много неясного.

Судя по библиографии последнего десятилетия, можно прийти к заключению, что Хл и его дериваты инициируют апоптоз раковых клеток, способствуют снижению рисков онкологической заболеваемости, задерживают развитие адипоцитов и могут служить потенциальными терапевтическими средствами профилактики абдоминального ожирения, а за счет снижения последствий окислительного стресса предупреждают деградацию нейронов головного мозга. Результаты исследований дают оптимистические прогнозы оздоровительного применения Хл, лечебно-профилактические эффекты которых обусловлены в основном антиоксидантными свойствами. Хлорофиллы широко распространены в природе и практически ежедневно потребляются с зелеными растительными продуктами питания.

Однако включение в лечебный процесс каких-либо новых агентов требует сопоставления результатов с соответствующими лекарственными средствами с целью оценки их действительной эффективности. Подобные сравнительные исследования по эффективности Хл до настоящего времени не проводились.

В некоторых публикациях рассматриваются антиожирительные свойства Хл, связанные с его АОА, и влияние его на генез адипоцитов или пути обмена жиров в организме только на моделях ВЖД [25][26]. Но кроме издержек питания развитие ожирения может сопровождать патологические расстройства церебральной или гормональной регуляции обмена, однако в этих аспектах применение Хл в публикациях не затрагивается (вероятно, это связано, скорее всего, с затруднениями моделирования на животных, в частности, «эндокринного» ожирения).

Представления о нейропротекторных эффектах Хл все еще находятся на ранних стадиях, и, конечно, необходимы уточняющие исследования для выяснения механизмов его действия. Имеющиеся данные свидетельствуют пока лишь о том, что включение в рацион продуктов, богатых Хл, может потенциально обеспечивать защиту от нейродегенерации, что наряду со здоровым образом жизни имеет, безусловно, решающее значение для здоровья головного мозга.

Немаловажно отметить и то, что в зеленых растительных пищевых продуктах, в листьях кроме Хл присутствуют и другие биоактивные вещества, например антиоксиданты (каротиноиды, антоцианы), алкалоиды, которые влияют на генез патологических состояний. Поскольку Хл нерастворим в воде, то становятся важными вопросы его биодоступности и преобразования в желудочно-кишечном тракте при переваривании зеленой растительной пищи, а также его устойчивости в условиях технологической обработки растительного сырья, что изучено недостаточно полно.

Исследования, посвященные применению Хл при сердечно-сосудистых заболеваниях, пока еще находятся в стадии становления, и делать какие-либо выводы об их перспективности преждевременно.

Таким образом, судить о действительной эффективности Хл и его дериватов в практической медицине пока затруднительно. Отсутствие надежных клинических испытаний также вызывает необходимость уточнения реальных лечебных свойств Хл. Но все же отмеченные недостатки и белые пятна в исследованиях не должны затемнять потенциальную полезность использования Хл. Рассмотренные выборочные данные можно рассматривать как предпосылку к более углубленным медико-биологическим исследованиям Хл, хотя бы уже потому, что эти пигменты – непременная составляющая нашего питания, и совершенно очевидно, что иметь точные представления об их действительном воздействии на организм просто необходимо.

Заключение

Анализ данных по фармакологическим эффектам Хл и его дериватов позволяет заключить, что их обеспечивают, главным образом, антиоксидантные свойства молекул.

Устранение последствий окислительного стресса с помощью Хл может быть полезным в лечебно-профилактических мероприятиях при абдоминальном ожирении, а вызываемый апоптоз раковых клеток – использоваться для профилактического снижения рисков канцерогенеза.

Хлорофиллы проявляют нейропротекторные свойства благодаря инактивации последствий окислительного стресса ведущего фактора в генезе нейродегенерации.

Будущие исследованиях должны быть направленны на выявление метаболических превращений Хл в желудочно-кишечном тракте и сопоставление эффективности хлорофилл-содержащих фитопрепаратов с соответствующими лекарственными средствами в клинических условиях.