Кардиоренальный синдром 5-го типа в реанимации и интенсивной терапии: систематический обзор

Несмотря на достижения в понимании патофизиологии кардиоренальных взаимодействий, диагностика и лечение кардиоренального синдрома (КРС) остаются сложными задачами [1–3]. Традиционные маркеры функции почек, такие как сывороточный креатинин, обладают низкой чувствительностью и специфичностью, особенно у септических пациентов, где на его уровень влияют многие неренальные факторы. В последние десятилетия активно исследуются новые биомаркеры, позволяющие выявлять повреждение почек на ранних стадиях и прогнозировать исходы. Среди них наибольшее внимание привлекают липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin – NGAL), молекула повреждения почек-1 (Kidney Injury Molecule – KIM-1), интерлейкин-18, цистатин С, а также более новые маркеры, такие как Chemokine (C-C motif) ligand 14 (CCL14) и Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-2 – тканевой ингибитор металлопротеиназ-2×Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 7 – инсулиноподобный фактор роста-связывающего белок 7 [4–6]. Одновременно с этим развиваются представления о роли венозного застоя как ключевого фактора повреждения почек при сердечной недостаточности, что привело к разработке новых методов оценки, включая ультразвуковую шкалу VExUS (Venous Excess UltraSound – ультразвуковой оценки венозной конгестии) [7][8].

Терапевтические подходы лечения пациентов с КРС также претерпевают эволюцию [9–12]. Особое внимание уделяется выбору инотропной поддержки, в частности сравнению левосимендана и добутамина, обладающих различными эффектами на почечную гемодинамику [13][14]. Ведется поиск оптимальных стратегий инфузионной терапии при сепсисе, включая использование ультразвукового контроля нижней полой вены для предотвращения перегрузки жидкостью [15][16]. Несмотря на обилие исследований, многие вопросы остаются дискуссионными, а результаты – противоречивыми, что диктует необходимость систематизации и критической оценки имеющихся данных.

Цель обзора – обобщение данных по КРС-5 как клиническому фенотипу и информации об исходах, патогенезу, диагностических мероприятиях, стратификации риска.

Материалы и методы

Систематический обзор выполнен в соответствии с рекомендациями Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses 2020. Протокол обзора включал формулировку вопроса, поиск, отбор, оценку релевантности и синтез данных.

Формулировка исследовательского вопроса основана на модели Population – Exposure – Comparison – Outcomes.

– Population – изучаемая популяция: взрослые пациенты в тяжелом состоянии с системным заболеванием (в первую очередь сепсис/септический шок), сопровождающимся полиорганной дисфункцией.

– Exposure – изучаемое воздействие: КРС-5 (одновременная дисфункция сердца и почек на фоне системного процесса).

– Comparison – группа сравнения: пациенты без КРС-5 (например, с изолированным ОПП или изолированной сердечной дисфункцией) или альтернативные фенотипы критического состояния.

– Outcomes – определенный исход: внутрибольничная летальность, 28-дневная летальность, длительность пребывания в реанимации, потребность в вазопрессорах, искусственной вентиляции легких, потребность в заместительной почечной терапии, динамика органной дисфункции.

Дополнительно проводилось сравнение инструментальной стратификации у пациентов (Patient) посредством ультразвуковой оценки венозной конгестии (VExUS, доплерография) по сравнению со стандартными клиническими методами (Comparison), позволяющие улучшать прогнозирование ОПП и клинических исходов (Outcomes) [7][17].

Поиск выполнялся в доступных базах данных: PubMed, Embase и Scopus за период с 1 января 2016 г. по 31 декабря 2025 г. Ключевые слова соответствовали тезаурусу Medical Subject Headings и Embase Subject Headings. Пример запроса для PubMed: «Cardiorenal Syndrome» OR CRS) AND (Sepsis OR «septic shock» OR «septic state». Дополнительно проводился поиск по доменам биомаркеров и ультразвуковой диагностики.

В качестве первичных конечных точек оценивали развитие ОПП и госпитальную летальность. К вторичным исходам – 28-дневная летальность, потребность в заместительной почечной терапии, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, а также потребность в вазопрессорах.

По результатам скрининга на интернет-ресурсах создавалась общая база данных, которая экспортировалась в менеджер библиографии с последующим удалением дубликатов. Потенциально релевантные статьи анализировались по полному тексту. Обобщение данных и диаграмма скрининга рукописей представлена на рисунке 1. После итогового скрининга научных статей (40 работ) были удалены рукописи, в которых было несоответствие популяции, отсутствие данных по интересующим исходам. В систематический обзор включены 25 публикаций. В связи с выраженной гетерогенностью популяций и критериев клинических исходов количественный метаанализ не выполнялся.

Результаты исследования

Поиск публикаций для обзора КРС-5 в условиях реанимационных отделений выявил, что литература по теме представлена двумя частично пересекающимися массивами исследований, в которых КРС-5 рассматривается как клинический фенотип системного процесса с одновременной дисфункцией сердца, почек и работы, которые не используют термин КРС-5 как основной, но предоставляют релевантные данные по ключевым компонентам фенотипа – венозной конгестии, гемодинамике и биомаркерам повреждения сердца и почек у пациентов в тяжелом и не стальном состоянии. В связи с этим методологически это обусловило необходимость синтеза данных, где КРС-5 с когортами пациентов с сепсисом образует ядро, а диагностико-прогностические инструменты (VExUS, маркеры ОПП и миокардиальной дисфункции) описываются в самостоятельных базах, сопоставляемых с контекстом КРС-5.

Согласно оценке по системам Risk of Bias-2 (рис. 2) и Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions-I (рис. 3) только одно исследование [13] продемонстрировало низкий риск систематической ошибки по всем доменам. Семь из восьми публикаций (87,5%) имеют высокий общий риск смещения. Большинство включенных нерандомизированных исследований [7][8][18 – 22] характеризуются умеренным риском смещения. Основной вклад в эту оценку вносит домен D1, где во всех перечисленных работах отмечены умеренные опасения из-за невозможности полностью исключить влияние неучтенных или не полностью скорректированных данных, что типично для наблюдательных исследований.

Два исследования продемонстрировали высокий риск смещения (рис. 3). В исследованиях V.S. Rao и соавт. [12] отсутствует контрольная группа и нерандомизированный дизайн двух одногрупповых исследований и V. Premuzic и соавт. [11] – несбалансированность групп по исходной оценке функции почек, что создает высокий риск систематической ошибки при интерпретации эффекта вмешательства.

Биомаркеры в диагностике и прогнозировании ОПП и КРС

Наиболее изученным маркером раннего повреждения почек остается липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов. В систематическом обзоре и метаанализе H.C. Pan и соавт. продемонстрировано, что диагностическое отношение шансов для мочевого NGAL составило 13,8, а для отношения NGAL к креатинину мочи – 16,2 [5]. Площадь под сводной ROC-кривой для NGAL мочи достигала 0,90, что свидетельствует о хорошей дискриминационной способности [23]. Однако в популяции пациентов с сепсисом специфичность плазменного NGAL снижалась до 47,4% при чувствительности 88,1%, что ограничивает его прогностическую применимость [24]. Таким образом, NGAL демонстрирует высокую отрицательную прогностическую ценность до 96,5%, но недостаточную специфичность для подтверждения диагноза при сепсисе [24] (табл. 1, 2).

KIM-1 мочи показала наилучшую диагностическую точность среди исследованных маркеров. В метаанализе Y. Xie и соавт. площадь под ROC кривой для KIM-1 составила 0,93, что превосходило показатели NGAL и интерлейкина 18, чувствительность достигала 86%, а специфичность – 84% [25]. Несмотря на высокую точность, число исследований остается ограниченным, что снижает уровень достоверности доказательств (табл. 2).

Особое значение имеет CCL14 как предиктор персистирующего тяжелого острого повреждения почек. В метаанализе K. Shi и соавт. площадь под сводной ROC кривой составила 0,79, а в септической подгруппе достигала 0,85, чувствительность – 77%, специфичность – 75% [6]. Эти данные указывают на прогностическую ценность CCL14 для стратификации риска персистирования органной дисфункции (табл. 2).

Повышение тропонинов при сепсисе ассоциировано с увеличением риска летальности почти в два раза. В метаанализе F. Bessiere и соавт. скорректированное отношение шансов составило 1,92 при площади под ROC кривой 0,68 (табл. 3). Специфичность тропонина не превышала 47%, что ограничивает индивидуальную прогностическую точность [26].

Натрийуретические пептиды демонстрируют более выраженную ассоциацию с неблагоприятным исходом (табл. 3). В метаанализе F. Wang и соавт. отношение шансов летальности составило 8,65 [27]. Однако значительная гетерогенность и зависимость уровня мозгового натрийуретического пептида от функции почек требуют осторожной интерпретации этих результатов.

Гемодинамические маркеры и инструментальная диагностика

Повышение центрального венозного давления продемонстрировало независимую связь с развитием острого повреждения почек. В метаанализе C.Y. Chen и соавт. увеличение центрального венозного давления на 1 мм рт. ст. сопровождалось ростом риска ОПП на 6%, отношение шансов 1,06. В септической подгруппе данный показатель возрастал до 1,23 [17]. Эти данные подтверждают патофизиологическую роль венозной конгестии в формировании кардиоренального взаимодействия.

Шкала VExUS продемонстрировала различную прогностическую значимость в зависимости от популяции. В исследовании W. Beaubien Souligny и соавт. VExUS класс 3 ассоциировался с повышением риска ОПП с отношением рисков 3,69 [7]. Однако в многоцентровом исследовании S. Andrei и соавт. ассоциации с развитием ОПП выявлено не было [20]. Это свидетельствует о зависимости прогностической ценности VExUS от клинического контекста.

Терапевтические вмешательства

В рандомизированном двойном слепом исследовании L. Lannemyr и соавт. было показано, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией левосимендан приводил к увеличению скорости клубочковой фильтрации на 22% по сравнению с добутамином, что позволяет рассматривать его как предпочтительный инотропный агент при КРС [13]. В то же время в исследовании M. Tholen и соавт., включившем пациентов с уже развившимся после кардиохирургических вмешательств острым повреждением почек, значимого влияния левосимендана на фильтрационную функцию выявлено не было, что, вероятно, связано с более тяжелым исходным повреждением почек в группе вмешательства [14] (табл. 4).В исследовании J.L. Grodin и соавт. ультрафильтрация обеспечивала более выраженное удаление жидкости по сравнению со ступенчатой диуретической терапией, однако сопровождалась ухудшением функции почек и гипонатриемией, не приводя к улучшению 60-дневной выживаемости [10].

Метаанализ рандомизированных исследований ультразвук-контролируемой инфузионной терапии (табл. 4) продемонстрировал относительный риск смерти 0,79 при абсолютном снижении риска 6,2%, однако определенность доказательств была низкой [28].

Совокупность данных свидетельствует о том, что ни один биомаркер или инструмент мониторинга не обладает достаточной автономной точностью для диагностики и прогнозирования КРС-5. Наиболее перспективными представляются комбинированные подходы, интегрирующие маркеры повреждения, показатели венозной конгестии и клинические параметры тяжести состояния. При этом уровень доказательств для большинства вмешательств остается низким или умеренным, что требует дальнейших многоцентровых проспективных исследований.

Обсуждение

Полученные данные позволяют рассматривать КРС-5 как самостоятельный фенотип критического состояния, в основе которого лежит системная дисрегуляция иммунного ответа, сопровождающаяся эндотелиальной дисфункцией, микрососудистыми нарушениями и вторичным повреждением миокарда и почек [1].

Сепсис – наиболее частая причина формирования КРС-5 в условиях отделений интенсивной терапии, при котором происходит высвобождение провоспалительных цитокинов, активация Toll подобных рецепторов, дисрегуляция оксида азота и митохондриальная дисфункция, что приводит к депрессии сократительной функции миокарда и нарушению почечной перфузии. Это объясняет низкую специфичность тропонинов, выявленную в метаанализе F. Bessiere с соавт., где специфичность составила 47% при площади под ROC кривой 0,68 [26] (табл. 5). Повышение тропонина в данной популяции отражает степень системного воспаления и проницаемости клеточных мембран, а не обязательное наличие ишемического некроза.

Почечное повреждение при сепсисе также имеет сложную патофизиологию. Наряду с гипоперфузией важную роль играют микрососудистая дисфункция, нарушение ауторегуляции клубочковой фильтрации и прямое воспалительное повреждение канальцевого эпителия. Именно поэтому традиционные маркеры, такие как сывороточный креатинин, повышаются поздно и не отражают раннюю фазу морфологического повреждения. NGAL, являясь белком острой фазы, синтезируется в ответ на воспаление и ишемию канальцевого эпителия. Высокая чувствительность NGAL при сепсисе, достигающая 88,1% [24], свидетельствует о его способности отражать раннюю фазу повреждения. Однако низкая специфичность связана с тем, что NGAL индуцируется и вне почечной ткани под влиянием системного воспалительного ответа. Таким образом, NGAL следует интерпретировать как маркер клеточного стресса, а не исключительно структурного повреждения (табл. 5).

В отличие от NGAL, KIM-1 экспрессируется преимущественно на апикальной мембране проксимальных канальцев в ответ на тубулярное повреждение. Высокая площадь под ROC кривой 0,93 [25] указывает на его более селективную связь со структурной альтерацией. С патофизиологической точки зрения KIM-1 отражает фазу уже реализованного повреждения, тогда как NGAL может повышаться на стадии обратимого стресса. Это различие принципиально важно при интерпретации клинической ситуации, поскольку сочетание маркеров раннего стресса и структурного повреждения позволяет дифференцировать потенциально обратимую дисфункцию и прогрессирующее органное поражение.

Особый интерес представляет CCL14, который в метаанализе K. Shi и соавт. продемонстрировал площадь под ROC кривой 0,79 для прогноза персистирующего тяжелого ОПП. В септической подгруппе данный показатель достигал 0,85 [6] (табл. 5). CCL14 участвует в хемотаксисе моноцитов и поддержании воспалительного инфильтрата в интерстиции почки. Его повышение отражает не только повреждение, но и вероятность несостоятельной репарации с переходом в фазу персистирующего воспаления и фиброзирования. С клинической точки зрения это придает CCL14 особую ценность как маркеру неблагоприятного течения, а не просто ранней диагностики.

Гемодинамический компонент КРС 5-го типа связан с феноменом венозной конгестии. Традиционно в интенсивной терапии акцент делался на артериальной гипоперфузии, однако накопленные данные свидетельствуют о не менее значимой роли венозного давления. Метаанализ C.Y. Chen и соавт. показали, что увеличение центрального венозного давления на 1 мм рт. ст. ассоциировано с повышением риска ОПП на 6%. В популяции с сепсисом отношение шансов достигало 1,23 на каждый мм рт. ст. [17]. Патофизиологически это объясняется снижением трансгломерулярного градиента фильтрации и повышением интерстициального давления в почечной паренхиме. Таким образом, венозная гипертензия становится не просто маркером тяжести состояния, а активным патогенетическим фактором повреждения.

Шкала VExUS была разработана для неинвазивной оценки системной венозной конгестии. В кардиохирургической популяции тяжелый венозный застой ассоциировался с отношением рисков 3,69 для развития ОПП [7]. Однако в общей популяции отделений реанимации подобная связь подтверждена не была [20]. Вероятно, это связано с различиями в исходной распространенности конгестии и в механизмах органной дисфункции. Следовательно, VExUS следует рассматривать как инструмент, чувствительный к контексту, а не универсальный прогностический тест.

Анализ терапевтических стратегий демонстрирует, что модификация гемодинамики способна оказывать влияние на почечную функцию, однако эффект зависит от стадии повреждения. В рандомизированном исследовании L. Lannemyr и соавт. левосимендан увеличивал скорость клубочковой фильтрации на 22% у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией [13]. В то же время при уже сформированном ОПП подобный эффект отсутствовал [14]. Это подтверждает гипотезу о существовании терапевтического окна, в течение которого гемодинамическая оптимизация способна предотвратить прогрессирование дисфункции.

Ограничения обзора – большинство включенных исследований имеют наблюдательный дизайн с выраженной клинической гетерогенностью.

Выводы

Представленный систематический обзор обобщает современные данные о диагностике и лечению КРС-5 у пациентов в тяжелом состоянии. Показано, что ни один биомаркер не обладает достаточной изолированной точностью, однако комбинация маркеров стресса (NGAL), структурного повреждения (KIM-1) и воспаления (CCL14) в сочетании с оценкой венозной конгестии (ЦВД, VExUS) может улучшить стратификацию тяжести состояния и оценку риска развития осложнений. Уровень доказательств большинства публикаций низкий, что требует дальнейших проспективных исследований. Полученные результаты могут служить основой для разработки комбинированных диагностических алгоритмов и персонифицированного подхода у пациентов с сепсисом и кардиоренальной дисфункцией.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ШВБ, ДПВ

Сбор и обработка материала – ДПВ, ТОА, ГПЮ, ПОВ, МЭВ

Статистическая обработка – ДПВ, ТОА, ПОВ, МЭВ

Написание текста – ДПВ, ТОА

Редактирование, утверждение рукописи – ШВБ