Результаты доклинической (in vivo) оценки эффективности и безопасности первого отечественного стент-ретривера «Граспер»

Острый ишемический инсульт, вызванный окклюзией крупных внутримозговых артерий, остается ведущей причиной смертности и инвалидизации во всем мире. Современные реперфузионные стратегии включают внутривенную тромболитическую терапию и эндоваскулярную тромбэктомию – методы, доказавшие улучшение функционального исхода у пациентов с окклюзией крупных сосудов [1]. По данным регистра STRATIS (более 980 пациентов), успешная реперфузия при механической тромбэктомии достигается в 87,9% случаев, однако функционально благоприятный исход (модифицированная шкала Рэнкина 0–2) через 90 суток отмечается лишь у 56,5% пациентов, что указывает на потенциал для оптимизации техники вмешательства [2].

Ключевым предиктором клинического исхода является эффект первого прохода (ЭПП) – достижение целевой реперфузии за одну попытку. O.O. Zaidat и соавт. [3] предложили рассматривать ЭПП как самостоятельную метрику качества тромбэктомии, показав ее независимую связь с функциональным восстановлением. В последующих исследованиях подтверждено, что достижение ЭПП ассоциировано с лучшим неврологическим исходом и меньшей частотой геморрагических осложнений по сравнению с многопроходной тромбэктомией [4]. Вместе с тем систематические обзоры и метаанализы демонстрируют значительную вариабельность частоты ЭПП в зависимости от используемого устройства, морфотипа тромба и техники вмешательства [1].

Несмотря на значительный прогресс эндоваскулярной терапии острых окклюзий крупных сосудов, остается актуальной задача увеличения доли строгого ЭПП и снижения процедурной травмы сосудистой стенки. Доклиническая оценка нового отечественного стент-ретривера «Граспер» позволяет изучить воспроизводимость реперфузии и профиль безопасности в условиях, приближенных к клинической практике, а также определить влияние морфотипа тромба, локализации окклюзии и тактики вмешательства на результаты тромбэктомии.

Цель исследования – оценить эффективность и профиль безопасности отечественного стент-ретривера «Граспер» в доклинической модели окклюзии крупного внутричерепного сосуда и определить влияние морфотипа тромба и «процедурной нагрузки» на результаты тромбэктомии.

Материалы и методы

Дизайн исследования одобрен междисциплинарным этическим комитетом ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (№ 9 от 16.05.2022 г.). Все манипуляции с животными выполнялись в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации и принципами надлежащей лабораторной практики.

Доклиническое исследование in vivo выполнено на 14 домашних свиньях (8 самок, 6 самцов; возраст 4,9 ± 0,8 мес.; масса 50,3 ± 4,1 кг) в дизайне «модель артериальной окклюзии → серия эндоваскулярных тромб-эктомий». Анестезия поддерживалась изофлураном (10/14) или севофлураном (4/14). Фиксировались исходные показатели гемостаза и гемодинамики: гемоглобин – 12,5 ± 1,0 г/дл, тромбоциты – (322,5 ± 52,8) × 10⁹/л, среднее артериальное давление – 82 ± 10 мм рт. ст.

Выполнен 41 эпизод окклюзии (2–4 на животное, в среднем 2,93 ± 0,62), создаваемый катетерной инъекцией аутологичного тромба. Тромб формировался ex vivo из крови того же животного с использованием модифицированного шприца для предотвращения фрагментации. С учетом ангиоархитектуры свиньи целевые локализации окклюзии моделировали анатомические аналоги поражения крупных сосудов – артерию, огибающую лопатку, справа и слева (51,2 и 48,8% соответственно). Окклюзия подтверждалась ангиографически; среднее время до подтверждения составило 5,1 ± 1,8 мин. Воспроизводимость модели – 90,2%.

Использовались три морфотипа тромбов: красный (14/41), смешанный (14/41) и белый (13/41). Геометрия тромбов: длина – 15,9 ± 4,9 мм, диаметр – 3,55 ± 0,45 мм. Жесткость определялась методом реометрии на стендовой модели flow-loop (1,45–5,20 кПа). На той же модели оценивались вероятность успеха первого прохода и время до реперфузии.

Основным устройством являлся отечественный стент-ретривер «Граспер» (R-VASCULAR, Россия), примененный в 34 эпизодов из 41; в 7 случаях использовался референсный зарубежный стент-ретривер. Сосудистый доступ осуществлялся через бедренную артерию (интродьюсеры 9F, проводниковый катетер 6F). Применялись техники: изолированный стент-ретривер (СР) – 31,7%, СР + аспирационный катетер – 9,8%, СР + баллонный проводниковый катетер (БПК) – 48,8%, СР + аспиратор + БПК – 9,8%. Размеры стентов – 4 × 20–6 × 30 мм. Антикоагуляция проводилась болюсным введением гепарина (3277 ± 562 МЕ); пиковое активированное время свертывания – 257 ± 32 с. Всего выполнено 96 проходов (2,34 ± 1,61 на эпизод). Время позиционирования стента – 26,2 ± 7,1 с, экспозиции – 186 ± 45 с. Аспирация применялась в 55,2% проходов (93 ± 27 с). Время флюороскопии составило 29,4 ± 10,9 мин, объем контрастного вещества – 99 ± 30 мл. Степень реперфузии оценивали по адаптированной шкале TICI (aTICI). Успешной считали реперфузию aTICI 2b–3. Эффект первого прохода определяли как достижение целевого уровня реперфузии после единственного прохода устройства.

Количественные переменные представлены как M ± SD или Me [IQR]. Нормальность распределения проверяли критерием Шапиро – Уилка. Для сравнения групп применяли критерии Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса, категориальные переменные анализировали χ². Корреляционный анализ выполняли методом Спирмена (ρ), линейные связи – методом регрессии с расчетом R². Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты исследования

В исследовании оценена эффективность и безопасность стент-ретривера «Граспер» в свиной модели окклюзии крупного сосуда и выполнен трансляционный анализ соответствия стендовых и in vivo показателей тромбэктомии. Полученные результаты в целом согласуются с данными клинических регистров и экспериментальных исследований.

Финальная успешная реперфузия (aTICI 2b–3) достигнута в 100% эпизодов (рис.), что превышает показатели, характерные для клинической практики.

При использовании стент-ретривера «Граспер» (n = 34) финальная успешная реперфузия также составила 100%, доля aTICI 3 – 26,5%. Тяжелые осложнения (перфорация, контрастная экстравазация, процедурная летальность) отсутствовали. Диссекции наблюдались в 4,9% случаев и были связаны с высокой процедурной нагрузкой. Процедурная нагрузка и профиль безопасности: среднее число проходов составило 2,34 ± 1,61.

Время «пункция – реперфузия» возрастало с увеличением числа проходов (медиана: 19,9 мин при 1 проходе; 52,2–52,6 мин при 4–5 проходах). Частота и качество ЭПП (aTICI 2c-3) зависели от макротипа тромба (p = 0,037, χ²-тест): красный (эритроцитарно-богатый) – 71,4% (10/14), смешанный – 57,1% (8/14), белый (фибрин-богатый) – 23,1% (3/13). Среднее число проходов также значимо различалось в зависимости от типа тромба: 1,79 (красный) → 2,00 (смешанный) → 3,31 (белый) (p = 0,030, Краскел – Уоллис). Профиль безопасности характеризовался низкой частотой тяжелых осложнений: диссекция – 4,9% (2/41), только при 4–5 проходах, без перфораций и летальности (0%); вазоспазм – 22,0% (все легкий/умеренный, потребовалась в 7,3%); эмболизация в новые сосудистые территории (ENT) – 24,4% (10/41), чаще при ≥ 3 проходах (40,0%) по сравнению с 1–2 проходами (15,4%).

Обсуждение результатов

По данным регистра STRATIS, успешная реперфузия достигается примерно в 87,9% случаев [2]. Высокий показатель в настоящем исследовании объясняется контролируемостью экспериментальной модели: стандартизированным составом тромбов, отсутствием атеросклеротических изменений сосудистой стенки и возможностью выполнения нескольких проходов. При этом основная доля успеха достигалась в первые 1–2 прохода, что соответствует концепции убывающей эффективности последующих манипуляций.

Строгий ЭПП (aTICI 2c–3 после первого прохода) достигнут в 51,2% эпизодов, широкий (aTICI 2b–3) – в 73,2%, что сопоставимо с клиническими исследованиями. В работах O.O. Zaidat и соавт. [3] частота ЭПП составляла 31–56% в зависимости от устройства и техники. В проведенном метаанализе показано, что достижение ЭПП ассоциировано с лучшим функциональным исходом и снижением летальности [1], а также является независимым предиктором благоприятного клинического исхода [5].

Частота ЭПП зависела от морфотипа тромба (красный → смешанный → белый: 71,4% → 57,1% → 23,1%; p = 0,037). Фибрин-богатые тромбы характеризуются большей жесткостью и меньшей деформируемостью, что затрудняет их извлечение. В настоящем исследовании жесткость тромба (1,45–5,20 кПа) прямо коррелировала с числом проходов in vivo (ρ = 0,595; p = 0,041). Эти данные подтверждают перспективность дооперационного прогнозирования морфотипа тромба по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии для оптимизации первичной стратегии вмешательства.

Профиль тяжелых механических осложнений оказался благоприятным: перфорации, контрастная экстравазация и процедурная летальность не зарегистрированы. Диссекции выявлены в 4,9% эпизодов и ассоциировались с высокой процедурной нагрузкой (4–5 проходов). Вазоспазм отмечен в 22,0% эпизодов, медикаментозная коррекция потребовалась в 7,3%. Эмболизация в новые сосудистые территории наблюдалась в 24,4% эпизодов и чаще при ≥ 3 проходах (40,0 против 15,4% при 1–2 проходах), что соответствует данным регистра STRATIS [2].

Трансляционный анализ показал, что стендовые метрики процедурной сложности – вероятность успеха первого прохода и время до реперфузии – наилучшим образом переносятся на ключевые показатели у экспериментальных животных: число проходов и время «пункция – реперфузия». Это согласуется с современным представлением о том, что ЭПП является интегральной управляемой метрикой качества тромбэктомии [5]. Вместе с тем показатель интеграции «устройство – тромб» и метрики микрофрагментации обнаружили ограниченную трансляционную переносимость, что объясняется принципиальным различием масштаба событий, регистрируемых в стендовой модели и при ангиографии in vivo. Для повышения трансляционной согласованности по параметрам эмболизации в последующих работах целесообразно использовать метрики, учитывающие распределение частиц по размеру и объему, а не только их количество, либо расширять набор in vivo конечных точек за счет тканевых суррогатов микроэмболизации.

Выводы

В доклиническом исследовании in vivo стент-ретривер «Граспер» продемонстрировал высокую эффективность реканализации при благоприятном профиле механических осложнений. Эффект первого прохода (aTICI 2c–3) достигнут в 51,2% эпизодов; финальная успешная реперфузия (aTICI 2b–3) – в 100%, почти полная/полная реперфузия (aTICI 2c–3) – в 92,7%. Перфорации, контрастная экстравазация и процедурная летальность не зарегистрированы; диссекции отмечены в 4,9% случаев.

Показано, что «процедурная нагрузка» (число проходов) является важным медиатором процедурного вреда и эмболических событий. Эмболизация в новые сосудистые территории наблюдалась в 24,4% эпизодов и чаще при ≥ 3 проходах. Увеличение числа проходов сопровождалось усилением признаков повреждения сосудистой стенки, что подтверждает значимость стратегии, ориентированной на достижение эффекта первого прохода.

Трансляционный анализ подтверждает приоритет эффекта первого прохода как интегральной управляемой метрики качества тромбэктомии. Стратегии, уменьшающие вероятность многократных проходов, потенциально снижают риск сосудистой травмы и эмболизации, однако окончательная оценка требует клинической валидации.

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – ГНИ, РВГ, КЕИ

Сбор и обработка материала – ГНИ, КЕА, КЕИ

Статистическая обработка – ГНИ, КЕА, КЕИ

Написание текста – ГНИ, КЕА

Редактирование – РВГ